首款CD79b靶向抗体偶联物Polatuzumab vedotin药物解析

　　Polatuzumabvedotin于2019年6月10日获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，商品名为Polivy?，与苯达莫司汀和利妥昔单抗联合治疗至少接受过2次治疗的复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（r/rDLBCL）成人患者。该药物于2017年9月获得美国FDA突破性疗法认定，于2016年12月获得治疗DLBCL的孤儿药指定。Polatuzumabvedotin是首款CD79b靶向抗体偶联物（ADC）。

　　1、关于Polatuzumabvedotin

　　Polivy?是一种靶向B细胞抗原受体复合物相关蛋白β链（CD79b）的ADC，由3个组分构成：（1）靶向CD79的重组人源化IgG1单抗Polatuzumab；（2）可裂解型linker，mc-vc-PABC（maleimidocaproyl-valyl-citrullinyl-p-aminobenzyloxycarbonyl）；（3）小分子药物MMAE（单甲基奥瑞他汀E）。抗体和MMAE经linker共价偶联在半胱氨酰上，药物抗体比率（DAR）平均为3~4。

　　MMAE是一种合成的巴胺素10衍生物，具有非常有效的抗有丝分裂作用，它通过阻断微管蛋白的聚合来抑制细胞分裂，实现抗肿瘤目的。由于MMAE的毒性，它不能用作药物本身。在淋巴瘤细胞中，作为游离毒素的MMAE其细胞毒性比多巴胺素10低200倍。MMAE分子高度稳定，在血浆、肝溶酶体提取物或蛋白酶如组织蛋白酶B中无降解迹象。在一些淋巴瘤、白血病和实体瘤临床实验中，MMAE表现出强大的活性。MMAE的效力是长春花碱的200倍，长春花碱是另外一种治疗霍奇金淋巴瘤的抗有丝分裂药物。

　　作为ADC的一部分，MMAE与识别癌细胞的单抗连接，并特异性靶向癌细胞。Linker在细胞外液中稳定存在，一旦ADC与抗原结合并进入癌细胞，linker被酶解，释放出毒性MMAE，MMAE便通过抑制细胞分裂来发挥抗肿瘤活性。

　　Polatuzumabvedotin是靶向CD79b蛋白的抗体偶联药物，通过破坏B细胞分裂而发挥作用。小分子MMAE通过linker附着于抗体上。抗体与CD79b结合，CD79b是一种B细胞特异性表面蛋白，是B细胞受体组成部分，在DLBCL患者中异常表达。与CD79b结合后，polatuzumabvedotin被内化，并且linker被溶酶体蛋白酶裂解从而释放出MMAE。MMAE与微管蛋白结合，破坏微管网络结构，从而抑制细胞分裂并诱导细胞凋亡。

　　临床结果

　　Polatuzumabvedotin的加速获批是基于一项开放标签、多中心、随机II期临床研究GO29365（NCT02257567），入选的80名r/rDLBCL患者至少接受过1次治疗，且不适用自体HSCT方案。将80名r/rDLBCL患者随机分为两组，组1（40人）接受苯达莫司汀+利妥昔单抗的标准治疗，组2（40人）苯达莫司汀+利妥昔单抗+Polatuzumabvedotin治疗，21天为1个疗程，共6个疗程。研究的主要终点是完全缓解率（CR）。

　　结果显示：标准疗法组的CR为18%。而在Polatuzumabvedotin治疗组，这一数字达到了40%，超过两倍之高。

　　此外，Polatuzumabvedotin治疗组的最佳总缓解率（BOR）为63%，显著高于标准治疗组的25%。在Polatuzumabvedotin治疗组中取得部分或完全缓解的患者，有64%的缓解持续时间超过了半年，超过一年的患者也有近一半（48%）。标准治疗组缓解持续时间超过半年的患者有只有3%，超过半年的患者为2%。Polatuzumabvedotin治疗的缓解率远高出了标准疗法。

　　60%的受试者发生了严重不良反应，大多数由感染引起。Polatuzumabvedotin带来的最常见不良反应包括中性粒细胞减少、周围神经病变、疲劳、血小板减少和发热。

　　此外，还有Polatuzumabvedotin的两项III期临床研究在进行或规划中，（1）研究GO39942的目的是评估Polatuzumabvedotin联合R-CHP对比联合R-CHOP用于治疗未曾接受治疗的DLBCL患者的有效性；（2）研究MO40598的目的是评估Polatuzumabvedotin联合利妥昔单抗、吉西他滨、奥沙利铂用于治疗R/RDLBCL的有效性和安全性。

　　2、关于DLBCL

　　DLBCL是非霍奇金淋巴瘤（NHL）最常见的形式，极具侵袭性。在美国每年大约有18000例DLBCL新发病例，大约占新发B细胞NHL的22%。

　　R-CHOP目前是DLBCL患者的一线标准疗法，大约60%的患者得以治愈，大约40%的患者发展成r/rDLBCL。自体造血干细胞移植（HSCT）+大剂量化疗是部分首次复发患者的标准二线疗法，但是并不是所有的患者都适合HSCT疗法。对不适合HSCT的患者而言，目前暂无标准的治疗方法。而且，HSCT疗法的治愈率低于40%，复发率可达50%左右。病情每复发一次预后更糟。现有两种常规的CAR-T疗法（axicabtageneciloleucel和tisagenlecleucel）可用于接受两次或两次以上治疗后的r/rDLBCL患者，但因其毒性特征在DLBCL治疗方面具有局限性。因此，至少两次治疗失败或无法接受CAR-T治疗的DLBCL患者急需新的治疗选择。

　　polatuzumabvedotin应运而生，与苯达莫司汀和利妥昔单抗联合，作为FDA批准的用于r/rDLBCL患者第一个和唯一的治疗方法，为这类患者带来了新的治疗选择。

　　3、靶点介绍

　　CD79b蛋白

　　DLBCL是一种B细胞恶性肿瘤。CD79b蛋白是一种B细胞表面抗原，是B细胞受体（BCR）组成部分。B细胞抗原受体是一种多聚体复合物，包括抗原特异性组分-表面免疫球蛋白以及与表明免疫球蛋白非共价结合的蛋白CD79a和CD79b。蛋白CD79a和CD79b对B细胞抗原受体的表达和功能化很重要，它们在B细胞分化过程中表达，并且它们的结构似乎不随免疫球蛋白的同种型而变化。抗体与特异性抗原作用后，B淋巴细胞抗原受体将信号传到B细胞中，蛋白CD79a和CD79b介导了信号传导过程。

　　CD79b蛋白几乎在超过90%的B细胞NHL中表达。跟其他高度表达的B细胞表面抗原不一样的是，CD79b与抗体结合后被迅速内吞并递送至溶酶体内。基于这一独特功能，CD79b成为靶向递送细胞毒性剂的潜在靶点，在非霍奇金淋巴瘤例如弥漫性大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤等领域的药物开发中具有特别重要的意义。此外，ADC药物与CD79b结合后，药物对正常细胞的作用最小化，同时能使肿瘤细胞死亡最大化。

　　微管蛋白

　　微管蛋白是组成微管的基本单元。微管是由α-和β-微管蛋白分子聚合而成的异二聚体，高度动态。微管蛋白通过调节蛋白微管结合至可溶性微管蛋白和微管表面、表达微管蛋白亚型、微管蛋白修饰等多种途径实现其功能多样化。微管在许多细胞过程中发挥重要作用，包括参与细胞结构的维持、与微丝和中间丝一起形成细胞骨架，以及参与细胞有丝分裂。因此，动态微管是一种非常重要的抗癌药物靶点，并且大量的微管活性化合物也正在开发中。

　　多种药物可以与微管蛋白结合并改变其组装性质，这些药物中的大多数是抗有丝分裂剂，它们通过抑制微管动力学进而抑制细胞增殖发挥作用，并导致细胞程序性死亡。微管靶向抗有丝分裂药物通常分为微管稳定剂和微管去稳定剂两大类，例如用于治疗霍奇金淋巴瘤的长春花碱就是一种微管稳定剂。

　　4、同靶点药物

　　截至目前（检索日期：2019年8月2日），除却已上市的Polatuzumabvedotin之外，仅有1款同靶点（Tubulin,CD79b）药物处于临床研究。

　　Iladatuzumabvedotin是一种靶向CD79b的抗体偶联药物，由3部分组成：（1）靶向CD79b的重组人源化IgG1单抗iladatuzumab；（2）裂解型mc-val-cit-PABC（maleimidocaproyl-valyl-citrullinyl-p-aminobenzyloxycarbonyl）linker；（3）微管抑制剂MMAE。该药由罗氏研发，目前处于治疗非霍奇金淋巴瘤的临床I期试验阶段。

　　表1.同靶点药物

　　整理自药渡数据库

　　5、已上市ADC

　　ADC是一类高度靶向的生物制药，它将单克隆抗体通过linker与抗癌剂结合，然后特异性靶向肿瘤细胞的表面抗原。该类药物可将抗体高效、选择性靶向肿瘤细胞，使得抗体的癌细胞杀伤能力增强，且不伤害健康细胞，治疗的全身毒性降低。目前已上市ADC详情见下表。

　　Ado-trastuzumabemtansine（曲妥珠单抗-美坦新偶联物）是一种HER2靶向单克隆抗体和微管抑制剂的偶联物，用于治疗HER2阳性且之前至少接受过曲妥珠单抗、taxane单独或联合治疗的转移性乳腺癌。该药物还处于治疗膀胱癌、头颈癌、宫颈癌等疾病的临床II期研究。

　　InotuzumabOzogamicin由辉瑞公司和优时比联合开发，于2017年6月30日获得欧洲药物管理局批准上市，后于2017年8月17日获美国FDA批准，2018年1月19日获得日本医药品医疗器械综合机构批准上市。2013年，Inotuzumabozogamicin被欧洲药物管理局认证为治疗急性淋巴细胞白血病的孤儿药。

　　GemtuzumabOzogamicin于2000年5月17日获得美国FDA批准上市，于2019年由于该药物可增加患者死亡的风险从美国市场撤市。2017年9月1日，该药再次获得FDA的批准上市许可。

　　DAR=药物抗体比率

　　Linker1=4-(4-acetylphenoxy)-butanoicacid和3-methyl-3-mercaptobutanehydrazide的缩合物

　　Linker2=4-(4-acetylphenoxy)-butanoicacid和3-methyl-3-mercaptobutanehydrazide的缩合物

　　mc-val-cit-PABC=maleimidocaproyl-valyl-citrullinyl-p-aminobenzyloxycarbonyl

　　MCC=4-[N-maleimidomethyl]cyclohexane-1-

　　carboxylate

　　MMAE=单甲基奥瑞他汀E

　　整理自药渡数据库

　　罗氏（中国）投资有限公司在中国展开Polatuzumabvedotin注射液的临床III期研究，拟用于治疗未经治疗的弥漫性大B细胞淋巴瘤。

　　Gemtuzumabozogamici在中国无临床研究布局，其他已上市ADC在中国的研发进度靠前。其中，InotuzumabOzogamicin在III期试验已完成，有望快速上市。

　　6、药渡观点

　　非霍奇金淋巴瘤是最常见的血液恶性肿瘤，单纯在美国2018年的新发病例就高达74680个，严重危及人类健康。抗体偶联是一种非常有前途的提高抗肿瘤活性的方法，同时可减少全身性毒性。ADC已成为肿瘤学和血液学中一类强大的治疗药物。

　　因此，制药公司应当增加在非霍奇金淋巴瘤-抗体偶联药物领域的研发投入，特别是针对CD79b靶点的药物，开发更多用于治疗非霍奇金淋巴瘤的药物，为这类患者提供更多的治疗选择。国内这一靶点的研发布局几近空白，本土企业面临更大的机遇与挑战。

　　缩略语：

　　主要参考资料：

　　1.ShioriHashimoto,etc.AlternativesplicingofCD79a(Ig-a/mb-1)andCD79b(Ig+/B29)RNAtranscriptioninhumanBcells.MolecularImmmology,1995,32,651-659.

　　2.DornanD,etc.Therapeuticpotentialofananti-CD79bantibody-drugconjugate,anti-CD79b-vc-MMAE,forthetreatmentofnon-Hodgkinlymphoma.Blood,2009,114(13):2721-9.

　　3.PfeiferM,etc.Anti-CD22andanti-CD79BantibodydrugconjugatesareactiveindifferentmoleculardiffuselargeB-celllymphomasubtypes.Leukemia,2015,29(7):1578-86.

　　4.MaryAnnJordan,LeslieWilson.Microtubulesasatargetforanticancerdrugs.Naturereview,2004,4,253-265.

　　5.FDA官网

　　6.药渡数据库

　　7.基因泰克官网

　　原标题：首款CD79b靶向抗体偶联物在美上市，弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的福音！

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