突破！FLAURA研究OS结果阳性！EGFR-TKI一线之争结局已定

　　8月9日，阿斯利康公司宣布了III期FLAURA临床研究的总生存期（OS）取得了阳性结果！

　　众所周知，奥希替尼（中文商品名泰瑞沙）是第三代口服、不可逆EGFR靶向药物，作为阿斯利康公司的明星药物，早在2017年3月就在国内获批成为二线治疗药物，创造了进口药上市速度的记录，也是目前唯一纳入中国医保的三代EGFR-TKI药物。

　　对于中国晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者而言，约30%-40%的NSCLC患者存在EGFR基因突变，EGFR突变患者使用靶向药物已成为医学界和患者群体的共识[1]，靶向治疗为这部分庞大患者群体带来了新的希望！

　　早在2018年4月，美国FDA就批准泰瑞沙用于一线治疗晚期EGFR突变肺癌[2]，截至目前，全球70多个国家和地区批准泰瑞沙用于一线治疗。泰瑞沙一线获批对晚期NSCLC的靶向治疗产生了革命性的影响，并改变临床治疗格局。下面，让我们一起来回顾泰瑞沙获批一线的关键性研究-FLAURA研究。

　　FLAURA研究：一代新人胜前人

　　FLAURA研究[3]是一项随机、双盲、国际多中心的III期临床研究，样本量达556名患者，旨在评价比较泰瑞沙与第一代EGFR-TKI药物的有效性与安全性。

　　研究结果让泰瑞沙脱颖而出，成为2017年欧洲肿瘤年会主席论坛汇报的7项最新突破性摘要之一。结果显示，泰瑞沙较第一代EGFR靶向药物在各个研究指标上均使患者获益（图1）:

　　★泰瑞沙组的总生存期（OS）的中期分析结果提示降低37%的死亡风险，并降低了54％的疾病进展风险。

　　★泰瑞沙组的中位无疾病进展生存期PFS为18.9个月，较第一代EGFR靶向药的10.2个月显著延长8.7个月。

　　图1泰瑞沙一线治疗延长了患者的无进展生存期和总生存期

　　★泰瑞沙组的中位缓解持续时间DoR翻倍（17.2个月力克8.5个月）。

　　★泰瑞沙组的客观缓解率ORR为80%，而标准疗法ORR为76%。

　　★对于中枢神经系统转移的疗效，泰瑞沙组的中位无进展生存期为15.2个月，较一代靶向药物治疗的9.6个月显著延长了5.6个月。

　　★中国队列数据与全球队列数据基本一致，为中国继全球70多个国家或地区后批准泰瑞沙用于一线治疗提供数据支持。

　　★泰瑞沙的安全性数据与一代EGFR-TKI药物一致。总体上泰瑞沙的一般耐受性良好，3级及以上不良反应事件（AEs）发生率在使用泰瑞沙的患者中为34%，而对照组为45%。

　　FLAURA-PPO：泰瑞沙越早使用越好

　　在2018年的ELCC大会上，FLAURA-PPO研究结果公布[4]，进一步佐证了泰瑞沙用于一线治疗的卓越疗效，各个研究指标均提示越早使用泰瑞沙对患者越有利。具体结果如下：

　　★泰瑞沙一线治疗的持续时间更长。第一代EGFR药物组停止一线使用或者死亡时间的仅为11.5个月，而泰瑞沙组是20.8个月，延长接近一倍。

　　★泰瑞沙一线治疗既缓解一线治疗进展，也缓解二线治疗进展（图2）。第一代EGFR药物组有高达77%的患者中断一线治疗或者死亡，而泰瑞沙组只有49%，不到一半；泰瑞沙组有73个病人在二线治疗后病情发生进展或死亡，占比26%，而第一代EGFR药物组为106个病人，占比达38%。

　　★泰瑞沙治疗组的中位TDTKI是23个月，一代靶向药物治疗组的中位TDTKI仅为16个月（图3）。其中，TDTKI是指从分组到任何EGFR靶向药物无法治疗或死亡的时间。

　　★泰瑞沙组在PFS2上同样获胜。PFS2是指从随机化到二次进展的时间，该终点指标得到欧洲药品管理局认可，建议将其作为总生存期OS的替代终点，用于评估一线治疗对后续治疗的影响。结果显示，泰瑞沙一线组的中位PFS2超过了2年，而一代EGFR靶向药物PFS2只有20个月。

　　图3泰瑞沙组与标准治疗组一线治疗的二次进展时间对比

　　各大指南一线首选力荐

　　有以上研究数据的支持，四大权威临床实践指南均强烈推荐泰瑞沙作为EGFR阳性的晚期NSCLC的一线治疗首选药物。

　　★美国国立综合癌症网络（NCCN）的最新指南[5]将泰瑞沙作为EGFR阳性晚期NSCLC患者一线用药的首选推荐，排在吉非替尼、厄洛替尼等其他一线用药之前。

　　★欧洲临床肿瘤学会（ESMO）官方期刊《AnnalsofOncology》发布的泛亚洲转移性非小细胞肺癌临床实践指南将泰瑞沙纳入晚期NSCLC患者一线首选推荐用药。[6]

　　★欧洲临床肿瘤学会（ESMO）最新的临床实践指南将泰瑞沙纳入EGFR阳性晚期NSCLC患者一线首选推荐用药[7]。

　　★日本肺癌诊疗指南将泰瑞沙以最高级别推荐为EGFR阳性晚期NSCLC患者一线用药。

　　FLAURA研究OS结果阳性

　　对于一个抗癌药物，最终评估的指标是这个药物在总生存期（OS）上带给病人的帮助，OS数据是目前被广泛接受作为评价抗癌药物疗效的金标准。

　　在2019年ASCO会议上，基于Weibull生存模型，研究者预估奥希替尼一线治疗组的中位OS为41.4个月，而一线使用易瑞沙或特罗凯的中位OS为30.6个月，临床研究准许一代靶向药物患者耐药后交叉到泰瑞沙治疗组，预估数据表明两组患者在OS存在显著差异。奥希替尼和一代靶向药物一线治疗的5年生存率分别是31.1%和15.5%，也就是生存时间超过5年的患者多了一倍。

　　当前国内EGFR-TKI选择众多，面临第一、二、三代EGFR-TKI三代同堂的局面，泰瑞沙无论从疗效、安全性还是对脑转移的治疗效果来看，在众多EGFR-TKI中均被视为一线治疗的最佳选择。然而，既往因为其一线治疗临床研究FLAURA的OS数据未成熟，有少部分医生认为临床尚未有最终定论。刚刚官宣的结果表明：与标准治疗（SoC）厄洛替尼或吉非替尼相比，泰瑞沙显示出总生存期（OS）既有统计学的显著改善又有临床意义的改善，达到了III期FLAURA试验的次要研究终点。同时也延长了中枢神经系统转移患者的无疾病进展生存期。

　　阿斯利康全球执行副总裁、肿瘤治疗领域研发部负责人JoséBaselga表示：“今天公布的阳性结果显示，泰瑞沙与既往的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）标准疗法相比，体现了优异的总生存期结果。这再次巩固了泰瑞沙作为EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌一线标准治疗的地位。”

　　此次FLAURA研究OS结果的公布，无疑坚决巩固了泰瑞沙一线治疗的标准地位，EGFR-TKI的一线治疗之争也已成定论。我们共同期待下月ESMO公布FLAURA研究的最终OS数据！

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　　参考文献

　　1.NCCN非小细胞肺癌指南，2019.

　　2.FDAApprovesFrontlineOsimertinibforNSCLC.onclive.com.

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