2019 WCLC免疫十大精选研究汇总

　　2019年WCLC（世界肺癌大会）即将结束。新兴的免疫治疗今年又有不少新突破，种种报道闪亮登场。无化疗的PD1超高效组合、小细胞免疫新突破、国产PD1亮相、免疫获益人群筛选等多项好消息来袭，小编给大家汇总WCLC免疫治疗的重点。

　　周彩存教授公布首个中国PD1+化疗的三期研究结果，疗效不输K药！

　　WCLC会上，周彩存教授口头报告了恒瑞PD1卡瑞利珠单抗（SHR1210）联合化疗一线治疗EGFR/ALK阴性非小细胞肺癌（NSCLC）的III期随机研究结果。这是首个公布的针对中国NSCLC患者的一线免疫联合治疗III期临床研究结果，也是中国自主研发的PD-1抑制剂第一个III期临床研究亮相国际舞台。

　　该研究共纳入了419例初治的晚期NSCLC中国患者，随机分为SHR1210+化疗（培美曲赛+卡铂）或培美曲赛+卡铂进行治疗。

　　（图片取于中国医学论坛报今日肿瘤）

　　结果显示，与单纯化疗相比，SHR1210联合化疗可以显著延长中位PFS（无进展生存期），为11.3vs8.3个月（HR=0.61，P=0.002）。

　　生存时间方面，免疫联合化疗的中位OS（总生存期）优于单纯化疗组，为未达到vs20.9个月（P=0.0272）。

　　SHR1210联合化疗组的ORR（客观缓解率）也得到了提高，为60.0%vs39.1%、DCR（疾病控制率）为87.3%vs74.4%。中位DoR（缓解持续时间）为17.6vs9.9个月。

　　研究中入组的全是中国患者，并且使用的是恒瑞研发的国产PD1，因此这项研究对于中国来说具有非凡的意义。结果提示，SHR1210+化疗的疗效明显优于化疗组，而且其疗效丝毫不亚于进口的K药（帕博利珠单抗）。

　　小细胞迎来史上最长生存新方案，I药+化疗成功突围一线

　　昨天会上公布了期待已久的CASPIAN研究结果。该研究纳入了初治的广泛期小细胞肺癌（SCLC）患者，随机分为：

　　①双免疫+化疗组：I药（德瓦鲁单抗，Imfinizi）1500mgD1+tremelimumab（CTLA4抑制剂）75mgD1+依托泊苷+铂类治疗4周期后，接着用I药+tremelimumab进行维持治疗。

　　②PD-L1单抗+化疗组：I药1500mgD1+依托泊苷+铂类治疗4周期后，接着用I药进行维持治疗。

　　③化疗组：依托泊苷+铂类治疗4周期。

　　结果显示，相比于单纯化疗组（n=269），I药+化疗组（n=268）一线治疗广泛期SCLC的中位OS（总生存期）有明显延长，为13vs10.3个月，具有显著统计学差异（HR=0.73，P=0.0047），I药组1年OS率达到53.7%，化疗组只有39.8%。两组的18个月OS率分别为33.9%vs24.7%，I药增加了近10%。

　　亚组分析发现，OS的获益在各种特征人群都可见。尤其是在低年龄组（＜65岁）、无吸烟史、无脑转移的患者中获益更明显。I药+化疗组vs化疗组的中位PFS（无进展生存期）非常接近（5.1vs5.4个月），不过1年PFS率相比，I药+化疗组就比化疗组翻了两倍不止（17.5%vs4.7个月），这也印证了I药疗效具有更持久的特点。

　　CASPIAN研究将广泛期SCLC患者的生存提高了一个档次，达到了前所未有的13个月新高，期待I药近期在国内的上市。

　　不化疗有效率可以达72%！信迪利单抗+安罗替尼缔造NSCLC一线新方案！

　　WCLC会上，韩宝惠教授口头汇报了信达PD1单抗信迪利单抗+安罗替尼一线治疗EGFR/ALK/ROS1阴性晚期NSCLC的Ⅰ期研究结果。

　　2018年9月至2019年2月，研究入组22例患者，男性占95.5%，63.6%的患者有吸烟史，鳞癌占54.5%，4例患者合并脑转移。同时21例中进行了PD-L1表达检测；18例患者进行了肿瘤突变负荷（TMB）检测。

　　数据截止2019年7月3日，16例患者确认为部分缓解（PR），6例患者疾病稳定（SD），ORR高达72.7%，DCR为100%。根据患者的PD-L1表达水平和TMB状态进行亚组分析，在各亚组中均观察到疗效获益。

　　数据截止时，81.8%（18/22）的患者仍在接受治疗中，仅2例患者发生PFS事件，PFS数据尚不成熟，预估6个月PFS率为93.8%(95%CI:63.23%～99.10%)。

　　信迪利单抗联合安罗替尼在未经治疗的晚期NSCLC中展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性，ORR高达72.7%，DCR100%，并且在各亚组中均显示出获益，同时联合治疗安全可耐受，为驱动基因阴性晚期NSCLC的一线无化疗治疗模式提供了新的治疗选择。

　　PD1+多西他赛创造二线疗效新高，对EGFR突变的效果也不错！

　　PD1在NSCLC的后线疗效并不好，Keynote010研究中K药单药二线治疗PDL1阳性（≥1%）晚期NSCLC的ORR为18%，PFS为4个月，而本次大会上公布的K药+多西他赛二线治疗ORR及PFS都翻了超过一倍！并且疗效无视PDL1表达。

　　该研究纳入了78例既往治疗进展的晚期NSCLC，二线接受K药+多西他赛vs多西他赛单药治疗。结果显示，K药+多西组的ORR提高了接近20%（42.5%vs15.8%，P=0.01）。更惊喜的是，对于EGFR突变患者，K药+多西组的ORR竟达到58.3%，而多西他赛组只有23.1%。

　　另外，K+多西组的中位PFS达到了9.5个月，相比多西单药延长了5.6个月（P＜0.001）。PFS获益同样可见于EGFR突变的患者（6.8vs3.5个月）。

　　K药+多西他赛二线治疗疗效令人满意，但值得注意的是，其肺炎发生率高达22.5%，而多西他赛组发生率只有5.3%，因此临床使用仍需谨慎。

　　O药+伊匹一线治疗体能差的患者

　　大会报道了Checkmate817的Nivo+伊匹单抗（CTLA4抑制剂）一线治疗的结果，除了CohortA的体能评分PS0-1外，CohortA1还纳入了一些特别人群：除了PS2（体能差）的外，还包括PS0-1但是有未治的脑转移、肝或肾脏缺陷、HIV。

　　结果显示，体能差及特殊人群的疗效与总人群相似，中位DOR（缓解持续时间）分别为14.2和9.7个月（总人群为13.8个月）；中位PFS为3.6和4.2个月（总人群为3.9个月）。

　　安全性方面，双免疫在这类人群的耐受性也良好。

　　Keynote042中国人群结果公布，国内PD1疗效再添新证据

　　KEYNOTE-042是一项国际性、随机的3期研究，用K药vs化疗一线治疗PDL1表达阳性（TPS≥1%）EGFR/ALK阴性晚期NSCLC患者，本次会议公布了中国人群的数据。共分析了262例中国患者，截其中146名患者（55.7％）的PD-L1TPS≥50％；204名患者（77.9％）的PD-L1TPS≥20％。

　　结果显示，对于PD-L1TPS≥50％、≥20％和≥1％的患者，K药与化疗相比均改善了患者OS（详见上表）。在TPS为1%-49%的患者人群中，K药的中位OS虽然优于化疗（19.9vs10.7），但HR却有交叉（0.4-1.2），提示1%-49%人群免疫其实并没有绝对优势。中国人群结果与全球人群基本相似。该研究报道为中国患者用PD1再添增了一项证据。

　　O药±伊匹单抗挑战肺鳞癌二线，高TMB是双免疫获益预测指标

　　S1400I研究是第一个在肺鳞癌二线治疗中比较免疫单药（O药）vs双免疫治疗（O药+CTLA4抑制剂伊匹单抗）的随机III期临床试验。

　　结果显示，O药+伊匹组和O药组的中位OS分别为10.0vs11.0个月（P=0.82），中位PFS分别为3.8vs2.9个月（P=0.19），两组都无统计学上的差异。

　　亚组分析发现，TMB≥10的患者，O药+伊匹治疗可以改善患者的结局（HR0.39,95%CI0.16-0.93,P=0.004），但是对于TMB＜10的患者，Nivolumab联合Ipilimumab治疗却有相反的效果（HR2.52,95%CI1.03-6.13,P=0.042）。

　　免疫进军术前新辅助治疗

　　王书航教授口头汇报了信迪利单抗在术前新辅助治疗可切除的鳞状NSCLC的研究结果。该试验共纳入了40例可切除的I-IIA期患者。，在术前接受两周期的信迪利单抗治疗，手术在免疫治疗后第29-43天进行。

　　根据RECIST1.1标准，8例患者获得影像学上的部分缓解（PR），整体ORR为20%。15例患者（40.5%）出现显著病理学缓解（MPR，<10%的活肿瘤细胞），其中6例（16.2%）出现完全病理缓解（pCR）。

　　病理学缓解与患者PCT检查肿瘤组织标准摄取值（SUV）下降有直接关系。在SUV下降＞30%的9例患者中，8例有MPR，而SUV≤30%以下的11例患者无MPR反应。

　　除此，大会还报道了O药、T药用于术前新辅助的研究结果更新。免疫诸药已经进阶到肺癌早期。

　　免疫新方案探索：M7824等新药登场！

　　大会上也报道了一些治疗晚期NSCLC免疫新方案。

　　比如备受关注的“二代PD1”M7824公布了治疗晚期NSCLC的结果，总体ORR为21.5%，PDL1阳性及高表达患者的ORR甚至可以达到37%和86%之高！未来潜力十足。

　　另外，CD47阻断剂AXL148联合K药后线治疗NSCLC，DCR为17%，PFS为2个月，OS为8个月。

　　免疫biomarker探索：多项新基因可预测PD1治疗的好坏

　　1.TP53/KMT2C共突变预测NSCLC免疫治疗疗效

　　在637例非小细胞肺癌患者中，PD-L1≥1%的患病率为26.5%，TMB中位数为4.6muts/Mb(IQR2.3-10)。TP53，KRAS，LRP1B和Keap1突变与较高的TMB显著相关。TP53、KRAS和KEAP1突变在TMB-H/PD-L1阳性亚群中显著富集，而STK11突变在TMB-H/PD-L1阴性亚群中富集。KMT2C在的突变比例为5%。

　　携带KMT2C和TP53共突变的肿瘤的TMB(15.1muts/Mb)显著高于TP53/KMT2C单突变(8.7muts/Mb)以及TP53/KMT2C野生型(3.1muts/Mb)肿瘤。此外，KMT2C/TP53共突变组中的TMB-H/PD-L1阳性亚群比例也高于TP53/KMT2C单突变组以及TP53/KMT2C野生型组(25%vs.14.7%vs.3.3%)。来自TCGA的生存分析进一步证实，TP53/KMT2C共突变患者在无进展生存(PFS)和持久临床受益(DCB)方面对免疫检查点抑制剂治疗都有显着的临床益处。TP53/KMT2C共突变、TP53/KMT2C单突变以及TP53/KMT2C野生型患者的中位PFS分别为7.3月、4.2月和2.5月(p=0.0032)。Cox多因素分析发现TP53/KMT2C共突变是PFS的独立预后风险因素(TP53/KMT2C共突变vs.TP53/KMT2C野生型，HR：0.47，95%CI：0.25-0.89，p=0.0199)。

　　2.中国学者发现TMS（肿瘤突变评分）预测PD1疗效与TMB相似

　　在240例接受免疫治疗和TMB检测的NSCLC患者中，将与好的疗效和/或PFS显著相关的基因突变定义为正性突变基因。TMS定义为正性突变基因组合中含有的非同义突变的基因个数。因此，基于18个正性突变基因的TMS18的值为0-18的整数。TMS18与TMB显著相关。依据TMS18的高低，将240例患者分为TMS18=0（低），1<=TMS18<3（中）和TMS18>=3（高）三组。

　　在PFS生存分析、疗效评价和是否长期获益方面，TMS18在各组中的表现均优于TMB和PD-L1。在高TMS18组，疗效评价CR/PR/SD的患者比例为74%（CR/PR/SD:3/17/20），明显高于高TMB或高PD-L1组，并且3例CR的患者全部在高TMS18组。ROC曲线分析表明，TMS18在区分疗效评价的曲线下面积（AUC）显著高于TMB。此外，在亚组分析中，TMS18在EGFR野生型患者中预测效果优于EGFR突变型患者。TMS18联合PD-L1能够取得更好的预测效果。

　　3.STK11/KEAP1预测免疫疗效

　　在MYSTIC研究中，在治疗组中，STK11突变或KEAP1突变患者的中位OS比STK11野生型或KEAP1野生型转移性NSCLC患者短。在durvalumab+tremelimumab组中，ARID1A突变患者的中位OS比没有ARID1A突变的mNSCLC患者更长。

　　而在K+化疗中，STK11和KEAP1也是个负向预测指标。

　　前景展望

　　最后，我们再来看看免疫治疗的未来之路。首先在中国，已经有不同的PD1、PDL1正开展新试验。

　　除了K/O/T药，I药的PACIFIC2研究也正在开展，在III期不可手术切除的NSCLC患者用同步放化疗联合I药。

　　另外，在SCLC中，也有不少免疫新试验在开展，相信在昨天CASPIAN研究成功后，不久将来又会有新爆点。

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