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重磅!肝癌治疗进入靶向免疫联合时代

发表时间:2019-09-16 16:25:00

  肝癌靶向免疫新药辈出,前景无限,靶向药有索拉非尼、乐伐替尼、瑞戈非尼、雷莫芦单抗、卡博替尼,免疫药有纳武单抗、帕博利珠单抗,不过单药的疗效有限。为了寻求更加高效低毒的治疗方案,研究方向逐渐步入联合治疗。尤其是免疫联合靶向,众所周知,靶向药的特点是起效快、特异性高,但是容易耐药,而PD-1/PD-L1起效慢,但是一旦起效就会长期有效,那么PD-1/PD-L1与靶向药联合使用,会不会产生特异性高、起效快、疗效持久的效果呢?


  国际多研究证实,FDA认定,免疫联合靶向高效低毒


  用临床数据说话,前几日,FDA授予K药联合乐伐替尼突破性疗法认定,用于一线治疗晚期肝细胞癌(HCC)患者。这项获批基于KEYNOTE-524/Study116Ⅰb期研究的中期结果,独立评估委员会评估的有效率为50%,疾病控制率为93.3%,没有观察到新的不良事件,这项方案有望冲榜肝癌一线治疗。


  在去年,阿特珠单抗联合贝伐单抗一线治疗肝细胞癌,也获得FDA突破性疗法的称号。2018ESMO更新结果,联合方案的有效率为32%,疾病控制率为78%。除此之外,还有很多免疫联合靶向的临床试验正在开展,如K药联合瑞戈非尼一线治疗肝细胞癌的试验等等。


  国内免疫靶向强强联合,二线有效率50%


  国际研究精彩纷呈,国内药企不甘落后。恒瑞开展了一项卡瑞利珠单抗(SHR-1210)联合阿帕替尼治疗晚期肝癌、胃癌和食管胃结合部癌的Ⅰ期临床研究,卡瑞利珠单抗恒瑞公司研发生产的人源化抗PD-1IgG4单克隆抗体。试验招募的肝细胞癌患者有18人,均为至少经过标准一线治疗失败的患者。在肝癌患者组中,有效率为50.0%,疾病控制率为93.8%,中位PFS为7.2个月,中位OS尚未达到。


  在安全性方面,SHR-1210与阿帕替尼联合使用发生的副反应表现与单药使用时的情况相似,主要是高血压和转氨酶升高等。


  基于这项研究成果,2019年2019年5月31日,CDE官网上公布拟将卡瑞利珠单抗纳入优先审评,适应症为接受过索拉非尼和/或奥沙利铂为主的系统化疗治疗失败或不可耐受的肝癌,即肝癌二线。


  真实案例:恒瑞PD1联合阿帕替尼治疗HCC患者,达到完全缓解


  1例52岁男性患者,乙肝肝硬化30年病史。2年前,因AFP持续升高8个月,患者首次入院诊治。CT显示S4b段单个病灶,直径1.7cm,诊断为肝细胞癌(HCC),BCLC0期。入院前抗病毒药恩替卡韦治疗6个月,入院立即执行肝切除术,术后患者恢复良好。之后二次住院时,患者再次接受肝切除术。第三次入院治疗时,接受射频消融治疗(RFA)。第四次入院时,患者BCLCB期,决定行DEB-TACE(载药微球栓塞)。此外口服索拉非尼200mg,每日2次,持续10个月后,肿瘤进展。


  患者第五次入院,肝功能仍然正常,实验室数据显示,白蛋白=48.9g/L,总胆红素=8.4umol/L,直接胆红素=3.2umol/L,丙氨酸转氨酶/天冬氨酸转氨酶=21.9/28.7U/L,HBVDNA阴性,凝血酶原时间(PT)=13.6s,INR=1.07,AFP=1210.0ng/ml,Childpugh评分=A5。MRI和CT显示肝脏S6存在2个病灶,最大直径为1.3cm,胸部和脑部CT未见转移,BCLCA4期。


  医生主张再次肝切除术,然而患者和家属强烈反对包括手术在内的任何侵入性治疗。因此在充分评估患者病情和患者知情同意的情况下,2018年7月,患者接受恒瑞的卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗。卡瑞利珠单抗一次200mg,两周一次;阿帕替尼一次250mg,每日一次;每4周为一周期。治疗6个周期后,CT显示完全缓解。AFP从1210.0ng/ml下降至正常水平,肝功能保持正常(ChildPughA5)。


  不良反应上,PD1导致2级甲状腺功能减退,阿帕替尼导致2级的手足综合征、高血压、蛋白尿、头痛、牙龈出血和1级的血尿。两药共同导致1级的白细胞减少。总体来说,副作用可以耐受。


  PD-1联合阿帕替尼进军一线,研究火热开展中


  凭借着出色的临床数据,SHR-1210联合阿帕替尼具备了成为肝癌一线治疗的潜力。目前一项SHR-1210联合阿帕替尼一线治疗肝细胞癌的Ⅲ期国际试验正在开展,招募病理确诊为肝细胞癌的患者,需要患者既往未接受过任何针对HCC的系统治疗,允许患者接受过局部治疗,包括介入、消融、放疗等。名额有限,有需要的患者可以扫描下方二维码,报名临床试验!


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  SHR-1210联合阿帕替尼一线治疗肝细胞癌的Ⅲ期国际试验正在开展


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