纳武利尤单抗二线治疗晚期肺癌五年生存率为化疗的5倍，再次印证肺癌长期生存获益

　　一年一度的全球肺癌肿瘤盛会2019WCLC于近日在巴塞罗那圆满落幕，会议现场，各类最新肺癌研究数据爆棚，展示出当代肺癌各项治疗技术百家争鸣齐奋进的盛世景象。在这其中，一项肺癌免疫治疗在III期临床试验中的首个五年数据、百时美施贵宝（BMS）的CheckMate017/057研究最新结果公布，备受各界瞩目。这是进入免疫治疗时代后最大样本数的III期临床研究，印证免疫治疗在肺癌二线治疗的总生存延长。它的公布，为纳武利尤单抗的二线治疗奠定不可撼动的临床地位。相比传统化疗的五年生存率2.6%，纳武利尤单抗二线治疗NSCLC的五年生存率为13.4%，达到化疗的5倍！肺癌长生存不再只是梦。

　　01、纳武利尤单抗CheckMate017/057五年随访：纳武利尤单抗突破传统化疗瓶颈，高级别证据印证了免疫治疗带来长生存

　　在进入主题之前，我们先来看看纳武利尤单抗在肺癌最长随访数据CheckMate003一期临床研究的结果。在129例用纳武利尤单抗（Opdivo，nivolumab）二线治疗的晚期NSCLC（非小细胞肺癌）患者，6年OS（总生存）率达到14.7%。以下OS图中在3年往后时出现几乎平行的生存曲线（长拖尾效应）也告诉大家，一旦活过3年，患者就有可能跨过6年及以上，将肿瘤转化成慢性病，CheckMate003一期临床研究中有一例晚期患者活了9年，也很好地佐证了这一点。

　　接下来，再来看看样本量更大、有对照组，证据级别更强的CheckMate017/057随机III期研究结果。这项引燃今年WCLC会场的CheckMate017/057研究分别纳入了既往含铂化疗进展后的晚期肺鳞癌（n=272）及非鳞癌（n=582）NSCLC患者，随机接受纳武利尤单抗或多西他赛进行治疗。

　　分点解读一下研究结果

　　1.首个公布五年PD-1在肺癌III期研究的随访数据证实，纳武利尤单抗将晚期肺癌五年生存率提高至化疗的五倍

　　纳武利尤单抗作为全球首个上市，首个在肺癌获得适应症的PD-1单抗，试验开展的也最早，目前也是全球使用最多的PD-1抑制剂。在CheckMate017/057这样大人群基数、足够随访时间推动下的全球III期数据，研究证据级别是极其高的。在结果上，纳武利尤单抗组的中位OS显著优于化疗组（11.1vs8.1个月）。最振奋人心的是，经过5年随访，纳武利尤单抗组的5年存活率为13.4%，而多西他赛组只有2.6%，接受纳武利尤单抗治疗的5年OS率是晚期肺癌传统二线治疗的5倍，为晚期肺癌患者创造了长期生存的确切希望。而且不受病理类型限制，无论是鳞癌或非鳞癌，都有明显的生存获益（鳞癌5年OS率：12.3%vs3.6%，非鳞癌5年OS率：14.0%vs2.1%）。这项肿瘤史上免疫治疗随访时间最长的III期研究印证了纳武利尤单抗给肺癌患者生存预期带来的质变，落实了免疫治疗为我们这个时代带来的巨大改变。

　　2.长拖尾效应！32.2%的应答患者疗效持续时间超过5年，免疫治疗一旦起效就有可能长期获益

　　另外，对于肿瘤另一项关键指标PFS（无进展生存期），纳武利尤单抗再次展示了疗效持久的优势，相比多西他赛的5年PFS率（0%），纳武利尤单抗大尺度提高了PFS率（8%），意味着有8%患者二线用了纳武利尤单抗后从此未出现肿瘤进展。纳武利尤单抗的ORR（客观缓解率）为19.7%（多西他赛为11.2%。更有意思的是，纳武利尤单抗的中位DOR（缓解持续时间）也优于化疗（19.9vs5.6个月），5年DOR率同样完胜（32.2%vs0%），即使用纳武利尤单抗后疾病缓解的患者中有32.2%在五年时仍持续应答，而化疗组5年DOR率为0%。结果证明免疫治疗不仅有效，起效后疗效还能更长久。

　　对生存数据做进一步分析，发现使用纳武利尤单抗后2年时间疾病不进展的患者，有60%的几率5年都不会出现进展，而3年不进展的患者有78%几率持续5年都不进展，4年不进展患者持续5年不进展的几率为88%。达到2年、3年及4年PFS的患者分别有45、29及25例，他们的5年生存率分别为82%、93%及100%。相比之下，多西他赛组只有4、1和0例患者分别在2、3、4年时依然疾病不进展，并且这些患者都没有活过五年。这一结果明确告诉我们，纳武利尤单抗能更好的长期压制肿瘤，拉长耐药或肿瘤进展时间，通过调整人体整体免疫微环境来发挥最佳的抗肿瘤作用，达到稳固、持久的治疗效果。

　　3.生存获益可见于各类人群，PD-L1表达阴性患者也不例外

　　这种获益是不是只针对部分优势人群呢？看一下针对人群特征进行亚组分析，可以得出纳武利尤单抗在几乎各类患者都有明确的生存获益优势。在被普遍认为免疫治疗不获益的PD-L1表达阴性（＜1%）患者中，也观察到了纳武利尤单抗的生存获益（HR=0.76），与多西他赛相比的中位OS为9.7vs7.8个月，5年OS率为8%vs2%。不依赖于预测指标来筛选人群，纳武利尤单抗创造了全方位覆盖、广泛患者人群受惠的佳绩。

　　4.对纳武利尤单抗有客观应答活过5年的患者，近半数未做下一步治疗

　　最后再看看5年随访时仍存活的患者情况。共50例接受纳武利尤单抗治疗的患者活过5年，其中10%患者已经停止使用纳武利尤单抗，并没有接受下一步治疗，也未出现疾病进展，另外有16例患者仍在继续使用纳武利尤单抗。免疫治疗造福的不只使用当下，还有远期。

　　5.PD-1长期使用安全，无新发副反应

　　安全性方面，不良反应（AE）发生情况与既往报道基本一致，3-4级AE发生率为11%，患者整体耐受性良好。在3到5年随访期间，只有1例患者出现3-4级的脂肪酶升高，未出现新的治疗相关死亡，也未发现新的迟发性不良反应。

　　CheckMate017/057研究为我们带来了一个时代最有力证据级别的免疫治疗疗效验证，同时带来了相比化疗5倍的5年总生存，且不受PD-L1表达限制。

　　对于CheckMate017/057的研究结果，吴一龙教授表示，“此次公布的CheckMate017/057五年总生存数据是肿瘤免疫治疗在晚期NSCLC中第一个、也是随访时间最长的大样本III期临床研究数据，结果显示接受纳武利尤单抗治疗的患者五年总生存率是化疗的5倍，部分获益患者在停药且无后续治疗的情况下未出现疾病进展，这不但确证了纳武利尤单抗优于传统治疗的疗效优势，同时也证实了患者在停药后依然能够持续获益，生存时间和生存质量得到了双重提高。期待在即将召开的CSCO年会上，我们能够看到CheckMate078两年随访数据同样给中国患者带来持续获益。”

　　以纳武利尤单抗为基础的治疗能够为患者带来持久获益，这一点已在肺癌的多个治疗阶段中得到证实。作为全球第一个获批肺癌适应症的PD-1抑制剂，纳武利尤单抗不仅如上证实了免疫在二线的治疗地位，近年来，以纳武利尤单抗为基础的治疗方案在新辅助和一线治疗领域也展现出令人兴奋的研究成果，有望为各线肺癌患者带来长期生存获益。百时美施贵宝在肺癌的各阶段治疗开展研究，都获得了阶段性成果，势将免疫治疗在肺癌的优势发挥到最大。

　　02、纳武利尤单抗全方位探索肺癌各期使用：打造‘无须化疗’的一线治疗，并在新辅助治疗取得突破

　　1.纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗双免疫联合治疗，提供晚期肺癌‘无须化疗’一线治疗方案

　　2019年7月24日，BMS重磅发布CheckMate227研究的1a部分达到了主要研究终点OS。相比化疗，纳武利尤单抗联合小剂量CTLA-4抑制剂伊匹木单抗（Y药）一线治疗PD-L1表达≥1%的非小细胞肺癌展现出了显著性生存期获益，为无基因突变的广大肺癌患者带来了无任何化疗加入的免疫方案。另外，CheckMate227研究1b部分（PD-L1＜1%的患者）中，根据探索性分析显示，纳武利尤单抗+伊匹木单抗的双免疫联合治疗同样为患者带来了生存获益。

　　无论PD-L1阴性或阳性，双免疫联合治疗方案将为晚期肺癌患者带来‘无须化疗’的时代。

　　2.纳武利尤单抗联合伊匹木单抗，纳武利尤单抗联合化疗用于术前新辅助治疗

　　今年WCLC大会公布了NEOSTAR研究更新数据，该试验将纳武利尤单抗联合伊匹木单抗新辅助治疗可手术切除的I-IIIA期NSCLC患者，意在将免疫治疗与手术相结合来达到更彻底的体内肿瘤清除。结果显示，总体主要病理缓解率MPR（切除时≤10%残余活肿瘤）+pCR（完全病理缓解）达到25%，术后达到MPR+pCR的患者为30%。

　　另外，WCLC会上也报道了纳武利尤单抗+化疗新辅助治疗的NADIM研究数据更新。目前，ORR为73.9%，MPR为83%，pCR（完全病理缓解率）为59%。1年OS率达到100%。

　　此外，在NSCLC新辅助治疗领域开展最早的研究——CA209-159试验中，用纳武利尤单抗单药新辅助治疗I-III期NSCLC患者的中位RFS（无复发生存期）及中位OS未达到（随访时间34.6个月），24个月的RFD率为70%。

　　纳武利尤单抗不仅局限于晚期肺癌后线治疗，在晚期肺癌一线，甚至早期肺癌也取得不错的数据，期待这些研究最终数据的公布。

　　3.纳武利尤单抗不是肺癌专属，目前已获9大癌种适应症，泛癌种的免疫治疗时代势不可挡

　　除了以上研究，纳武利尤单抗还是个多面手，目前已在全球获批17项适应症，涉及肺癌、黑色素瘤、肾癌、霍奇金淋巴瘤、头颈鳞癌、膀胱癌、结直肠癌、肝癌、胃癌在内的9个瘤种，使用范围遍布晚期肿瘤各线治疗，以及早期肿瘤的围手术期辅助治疗。作为现代医学史上覆盖最广泛的癌症治疗方法之一，纳武利尤单抗已在全球超过65个国家及地区获批，超过30万患者获益。目前，纳武利尤单抗在不断开展更多的临床试验，除了单药治疗，还有与伊匹木单抗、化疗等方案进行联合的研究正如火如荼进行，以期开创出疗效更高、受益人群更广泛的肿瘤免疫治疗时代。

　　03、总结及展望

　　医学在不断进步，近几年新兴的免疫治疗正逐渐给肿瘤患者带来改变。随着PD-1/PD-L1抑制剂在临床中实战考验的时间增加及数据积累，免疫治疗也从“发芽期”走向“成熟期”，继化疗、靶向问世后再为肿瘤患者带来新希望，上述的CheckMate017/057长期生存数据正是最好的例子，该研究以854例大样本数据印证了免疫治疗能延长晚期肺癌患者的存活时间。希望这种免疫疗法能继续发光发彩，为国内患者带来救赎。

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