A+T”方案打破了非小细胞肺癌治疗“魔咒”的方案

　　今天是CSCO第二天，肿瘤血管靶向治疗专场迎来最热话题，如何延缓肺癌患者耐药时间，这是很多使用TKI药物的肺癌患者以及医生最关心的话题。来自中山大学肿瘤医院方文峰主任以及来自吉林省肿瘤医院程颖主任，给大家带来新策略——抗血管生成联合TKI（A+T）的治疗方案治疗肺癌延缓耐药的研究报道。

　　01、为什么要A+T?

　　EGFR/ALK突变的治疗是肺癌近几十年的重大突破，一旦患者检测出EGFR/ALK突变就可以使用对应的一代靶向药（TKI），可以很好地控制肿瘤，延缓病情进展时间。但靶向药物也存在一定的局限性--大多数患者用药不到一年就会出现耐药。

　　如下图所示，一代EGFR-TKI一线治疗EGFR突变的患者的III期临床研究显示这些药物一线治疗EGFR突变的患者，1年左右的时间就会出现耐药。

　　关于耐药的原因，方主任也做了相关的分析，肿瘤进展变化的过程中会出现其他基因的共突变，导致肿瘤对之前的EGFR-TKI不再敏感。

　　其次使用EGFR-TKI也会引起肿瘤内EGFR的二次突变，比如常见的就是出现T790M突变，使用奥希替尼一段时间后，肿瘤还会进一步的克隆进化，同时伴有其他信号通络的基因突变，如MET,BRAF，KRAS等基因改变。

　　“A+T”方案联合机制如下：

　　02、A+T延缓EGFR突变患者使用TKI耐药的研究

　　所以对于肺癌患者来说，特别是有基因突变的肺癌患者来说，如何克服耐药和延缓耐药成为重中之重。

　　既往的研究发现，为了避免出现T790M突变而引起的耐药，可以一线直接使用三代EGFR-TKI奥希替尼（9291，泰瑞沙），。三期临床试验FLURA研究显示：相比于先用第一代EGFR靶向药，然后根据耐药后的基因突变情况决定后续治疗（有一半病人可以有机会用上奥希替尼，另一半病人目前只能考虑化疗为基础的治疗），直接使用第三代靶向药，不仅副作用更小、有效率更高，而且中位总生存时间更长。

　　对于经济条件不是很好的患者，一线使用奥希替尼可能希望不大，越来越多的证据显示，其实第一代靶向药联合化疗作为一线治疗，也能取得不错的疗效。

　　III期的NEJ009的临床试验，比较分析单药易瑞沙vs易瑞沙联合化疗一线治疗EGFR突变的NSCLC患者的疗效。结果发现易瑞沙联合化疗，可以将中位总生存时间OS从38.8个月延长到52.2个月！而历史数据提示，直接使用第二代靶向药达克替尼，中位总生存时间不过34.7个月。不仅延长OS，无进展生存期也从11.2个月延长到20.9个月，延长了近10个月的时间。

　　但是不是所有的患者体质很好，很多肺癌患者对化疗不耐受或出现脑转移，这类患者可以使用抗血管生成联合TKI的“A+T”方案。

　　既往的JO25567试验的结果，让我们明确看到：对于EGFR突变的肺癌患者，“A+T”方案与“T”方案相比，显著延长了患者的无疾病进展生存期（PFS），即“A+T”方案的PFS为16.0个月，而“T”方案的PFS只有9.7个月。因此，联合用药帮助患者更长久的获益，延缓了对靶向药物的耐药时间。

　　我们从JO25567临床试验中看到，“A+T”方案的5年生存率为41%，“T”方案的5年生存率是35%。这对于晚期肺癌患者来说，是很大的提高，也意味着联合用药可能让更多的患者获得5年的长期生存。

　　令人惊喜的是，4年后的NEJ026试验结论与JO25567一致，A+T联合方案的PFS也同样达到16.9个月，显著优于单药组。

　　中山大学防治中心的专家张力教授在2018ASCO上接受媒体专访时说到：“随着二代测序的发展，我们会发现的突变是一种组合，单用TKI是不够的，联合治疗也会成为一种趋势。其中，NEJ026临床研究结果给我们很重要的启示。”

　　基于上述两项研究，国内外的肺癌指南一致推荐：对于初治的EGFR突变的NSCLC患者，可使用A+T方案。

　　中国开展的III期ARTEMIS研究，就是A+T方案在中国患者中的研究，期待9月份ESMO大会看到阳性的结果

　　2019年ASCO报道了III期研究RELAY试验，该试验评估雷莫芦单抗联合厄洛替尼对比安慰剂联合厄洛替尼作为EGFR突变阳性转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗的效果。

　　RELAY研究提示，厄洛替尼联合雷莫芦单抗一线治疗EGFR突变人群的PFS可达19.4个月，各个亚组均获益。RELAY试验打破常规将厄洛替尼联合雷莫芦单抗联合起来，并取得了可喜的治疗效果。

　　03、A+T延缓ALK突变患者使用TKI耐药时间

　　除了EGFR突变之外，ALK突变的肺癌患者在使用一代ALK-TKI后也不可避免的出现耐药，接下来程颖主任就给大家带来A+T方案在ALK突变的肺癌患者中一线治疗的疗效分析。

　　目前一线治疗ALK突变的药物有克唑替尼，赛瑞替尼和阿来替尼。虽然临床数据显示一线使用阿来替尼，患者的无进展生存期最长达到34.6个月，但是该药目前未纳入医保，价格比较昂贵，所以对于大多数ALK突变的NSCLC患者而言，一线可及的药物就是克唑替尼和赛瑞替尼，这2个药物相对而言，克唑替尼因上市多年，价格上更易接受且疗效尚可。

　　但是克唑替尼的入脑效果不是很好，且对高危人群，该药的疗效有限。

　　一代克唑替尼耐药后，首选就是二代ALK-TKI药物阿来替尼，在耐药可选择三代ALK-TKI药物劳拉替尼，但是药物价格比较昂贵，一般工薪阶层的患者也是承受不起。

　　如何延缓耐药，吉林省肿瘤医院开展了克唑替尼联合贝伐单抗一线治疗ALK突变的NSCLC患者的研究

　　在这一项研究中，入组的病人为IIIB和V期的非小细胞肺癌，基因突变为EML4-ALK融合突变，这些患者之前没有化疗。每天使用克唑替尼500mg，3周使用一次贝伐单抗，剂量为每公斤体重注射7.5毫克。

　　虽然克唑替尼联合贝伐单抗的疾病控制率低于克唑替尼单药（91.7%vs100%），但是ORR高于克唑替尼单药组（50%vs41.7%）。与此同时，克唑替尼联合贝伐单抗组的PFS明显优于克唑替尼单药组（19.4个月vs15.8个月，P=0.037）

　　04、A+T究竟适合哪些患者？是否还有其他联合方案？

　　研究发现吉非替尼联合贝伐单抗的A+T方案对于脑转移的患者，显著延长PFS（23个月vs8.6个月，P<0.001）,特别是颅内的疾病中位进展时间（TTP）49.1个月vs12.9个月（p=0.002）

　　抗血管的药物除了贝伐单抗之外，还有阿帕替尼和安罗替尼。中山医肿瘤防治中心目前就在开展阿帕替尼联合吉非替尼和安罗替尼联合吉非替尼的肺癌III期临床研究，我们也是非常期待中国数据的结果。

　　最后借方主任的幻灯片结束肺癌的A+T方案

　　A+T”方案，既能延缓靶向药物的耐药，又延长了患者的无进展生存期，还提高了患者的5年生存率，不得不说，这是一个打破了非小细胞肺癌治疗“魔咒”的方案。

　　另一方面，从药物的经济性来看，抗血管生成药物如贝伐珠单抗、安罗替尼、阿帕替尼和吉非替尼、埃克替尼等均在我国获批用于治疗，这在很大程度上减轻了患者的经济负担，也让“A+T”方案更加可及，我们也相信更多的患者将会从中获益。

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