HER2阳性胃癌治疗现状和未来
发表时间：2019-09-22 22:17:00
今天是CSCO第二天，在上午国宴1厅的晚期胃癌治疗专场，胃癌这些年的研究进展确实令人鼓掌。今天给大家分享来自华中科技大学附属协和医院的张涛主任带来的“HER2阳性胃癌治疗现状与未来”的主题，针对目前国内HER2检测以及治疗带来新的思考。
01、中国胃癌患者行HER2检测的真实数据
中国胃癌患者占全球胃癌患者的44.1%，胃癌的发病率和死亡率每年递增，下图所示，我国70%的胃癌患者确诊时为局部进展期或进展期胃癌。
张涛主任科室的有79.6%的胃癌患者行HER2的检测，其中HER2免疫组织检测HER2++的患者为8.9%，而HER2+++的患者有6.2%。
HER2阳性胃癌是胃癌的一种分子亚型，该类患者预后差，接受标准化疗方案后疾病控制时间不超过6个月。ToGA研究结果证实，曲妥珠单抗联合化疗可显著延长HER2阳性转移性胃癌（mGC）患者的总生存期超过1年。所以胃癌患者HER2的检测非常重要。
02、HER2胃癌的检测方法
HER-EAGLE研究数据显示，与其他国家胃癌HER2检测相比，我国小标本活检检测率低，仅占4%。如何提高中国胃癌HER2检测与治疗是我们亟须解决的问题。
我国HER-2阳性胃癌的真实数据也显示，整体HER2阳性率为8.8%，IHC检测HER2阳性率为8.3%，基本一致。但HER2阳性的表达与不同的标本类型，肿瘤部分，Lauren分型和分化程度都有关系。胃镜活检标本和手术标本均适用于HER2检测，但胃癌活检组织的阳性率比手术标本高。
目前，her2检测方法主要包括免疫组织化学及原位杂交方法。对于确诊的晚期胃癌患者首推免疫组织化学检测，如果免疫组织化学检测结果是3+，该患者就被确诊为her2阳性；如果免疫组织化学检测结果为2+，则需进行原位杂交检测，进一步明确her2状态。目前原位杂交的复检率为10%，阳性率为24.6%。
我国的胃癌指南和规范，明确指出，所有的胃癌患者都要进行HER2检测。根据检测指南，HER2阳性患者肿瘤组织通过IHC检测3+及FISH/DISH检测阳性，才适用曲妥珠单抗的治疗方案。
但影响HER2阳性率的因素众多，如活检标本检测率，FISH复检率，复发转移活检等，所以亟待更有效和便捷的HER2检测方法。2018年中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队针对此问题进行了探索，对78例胃癌患者的配对组织和血浆ctDNA样本进行深度靶向测序，并对24例HER2阳性mGC患者在曲妥珠单抗联合化疗治疗期间进行动态监测。研究发现基于血浆ctDNA基因谱与转移灶的基因谱是高度一致的，88%的转移灶基因扩增可在cfDNA检出。
同年来自北京大学肿瘤医院消化内科沈琳教授团队发表了一种无创的HER2基因拷贝数检测技术，并通过该技术检测进展期胃癌患者（AGC）外周血ctDNA中HER2基因拷贝数从而监测曲妥珠单抗在进展期胃癌治疗中的效果。
研究人员通过对患者血浆ctDNA的HER2基因拷贝数的检测与病理组织结果对比，证实了血浆ctDNA中检测HER2表达和IHC/DISH方法具有高度的一致性（一致性可达91.07%），可以作为组织检测的有效补充和替代方法，同时具有更好的便利性。结果显示血浆ctDNA中HER2拷贝数或可作为曲妥珠单抗靶向治疗疗效观察的生物标志物。
是否cfDNA检测可以取代再活检，预测耐药和疗效，还为时尚早。
03、2019HER2阳性胃癌数据的解读
ToGA研究奠定了曲妥珠单抗在HER2阳性胃癌一线治疗中的基础地位。曲妥珠单抗后ToGA时代的一线治疗开展了很多曲妥珠单抗联合不同化疗药物的一线治疗的临床试验。
曲妥珠单抗联合不同化疗药物的一线治疗HER2阳性胃癌的客观缓解率（ORR）提高至60%以上，OS达到20个月以上。不同方案联合应用的安全性及有效性不仅夯实了曲妥珠单抗在HER2阳性转移性胃癌中的基础治疗地位，而且拓宽了临床应用的范围。
2019ASCO报道了VIDENCE研究，这是一项非干预、真实世界研究。主要目的是评价曲妥珠单抗在HER2+转移性胃癌中国患者中的真实有效性。
而本次ASCO会议报道了其中三个队列的结果，队列Ⅰ为HER2+转移性胃癌采用曲妥珠单抗治疗，队列Ⅱ为HER2+转移性胃癌、未采用曲妥珠单抗治疗，队列Ⅳ为HER2阴性转移性胃癌患者，结果证明，无论是客观有效率、无进展生存（PFS）（队列Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ分别为8.2个月、6.9个月和6.2个月）、总生存（OS）（队列Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ分别为22.3个月、17.2个月和17.4个月），曲妥珠单抗联合化疗对于HER2阳性转移性胃癌显著提高疗效和增加生存获益，也进一步证明抗HER2治疗对于中国的胃癌患者具有很好的疗效，安全性、耐受性良好。换而言之，也充分证明补充了TOGA研究的数据，
鉴于曲妥珠单抗在一线治疗中取得良好疗效，且又是当前胃癌中唯一有效的HER2抑制剂，为充分发挥其疗效，国内外学者进行曲妥珠单抗跨线应用的探索。主要是探索一线应用曲妥珠单抗治疗进展后，二线更换化疗方案并继续联合曲妥珠单抗的治疗模式。
跨线治疗二线OS为9.7-12.8个月，高于2线化疗历史报道。
2018年ASCO报告的T-ACT研究显示进展后持续应用曲妥珠单抗（trastuzumabbeyondprogression，TBP）这个治疗理念是失败的，也就是说TBP并没有延长PFS。
该研究既是对比单周紫杉醇±曲妥珠单抗治疗Her2阳性且对曲妥珠联合氟尿嘧啶和铂类治疗耐药的胃癌或胃食管结合部癌的Ⅱ期随机对照临床研究。共入组91例患者，紫杉醇单药组和紫杉醇联合曲妥珠单抗组的中位PFS为3.19个月对3.68个月（HR：0.91，P＝0.33），中位OS为9.95个月对10.2个月（HR：23，P＝0.20），ORR为31.6%对33.3%（P＝1.00），疾病控制率为71.1%vs.61.5%（P＝0.47），两组安全性相似。该研究提示，HER2阳性的胃/胃食管结合部癌患者在疾病进展后持续使用曲妥珠单抗并不能延长PFS期。
胃癌的抗HER2研究虽然层出不穷，但是继ToGA研究显示曲妥珠单抗联合化疗在HER2阳性晚期胃癌患者中的显著疗效之后，其他抗HER2药物如帕妥珠单抗、T-DM1、拉帕替尼等在胃癌领域的研究结果均为阴性，令人抱憾。
2019年美国临床肿瘤学会胃肠道癌症研讨会(ASCO-GI)上公布了margetuximab联合K药治疗晚期HER2阳性胃癌II期临床研究的更新数据。Margetuximab是一种实验性Fc优化的抗HER2单克隆抗体，将两者联合用药旨在协调地调动先天免疫和适应性免疫，开发出一种无化疗方案，用于HER2阳性胃癌的治疗。截至目前数据显示，ORR为41.4%、疾病控制率DCR为72.4%。
2019年ASCO年会报告了一线研究者发起的单中心II临床研究，筛选未经治疗的晚期胃癌患者，HER2IHC3+或IHC2+/FISH＞2的患者（n=37）给予曲妥珠单抗8mg+帕博利珠单抗200mg诱导化疗一周期后给予帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+CAPOX方案（奥沙利铂+卡培他滨）治疗。
研究结果发现中位无进展生存（PFS）达11.3个月，ORR达87%，循环肿瘤DNA分析显示ERBB2扩增人群中位PFS达14.8个月（对比无扩增人群7.9个月），可能成为预测靶向联合免疫治疗的预测指标，III期RCT研究KEYNOTE-811正在进行中。
进一步亚组分析，PD-L1阳性的患者和HER2阳性的患者使用该方案优于阴性的患者。
研究发现，HER2阳性的胃癌患者体内TMB突变高，
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