塞瑞替尼挑战高难度人群：聚焦ALK+NSCLC脑膜转移治疗

　　非小细胞肺癌（NSCLC）患者在治疗过程中约一半会出现脑转移，而在脑转移中更为凶险的是脑膜转移，未经治疗的NSCLC脑膜转移患者生存期仅为4~6周。当下ALK+NSCLC新药层出不穷，但对于脑膜转移的治疗尚无系统性研究。今年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在美丽的巴塞罗那隆重举行，此次大会也为NSCLC脑膜转移治疗带来了新的讯号。

　　西班牙时间9月27日大会中公布的ASCEND-7研究显示，塞瑞替尼对脑转移患者包括脑膜转移患者均有令人可喜的疗效，ESMO的大会日报还对此研究进行了特别的报道（图1）。

　　法国古斯塔夫-鲁西研究所（InstitutGustaveRoussy）胸部肿瘤科主任BenjaminBesse教授也对结果给予了肯定的评价：“在ASCEND-7之前，塞瑞替尼还没有研究是专门针对中枢神经系统转移的NSCLC患者；此研究结果表明我们可以选择第二代ALK抑制剂塞瑞替尼用于中枢神经系统转移的患者；该研究还为脑转移患者在进行脑放疗之前使用ALK抑制剂给予了循证支持，这样一来可以延缓放疗带来的副作用。”

　　ASCEND-7研究：塞瑞替尼

　　为脑膜转移患者带来新希望

　　艾克斯马赛大学FabriceBarlesi教授对ASCEND-7研究中的脑膜转移患者亚组结果进行了精彩汇报，他指出ASCEND-7研究中第五组入组了ALK+NSCLC有/无症状的软脑膜转移患者，这些患者既往已经接受过化疗及克唑替尼治疗并发生进展，在这些患者中，塞瑞替尼的疾病控制率（DCR）达到66.7%，总缓解率（ORR）为16.7%，中位无进展生存期为5.2个月（95%CI1.6~7.2），中位总生存期为7.2个月（95%CI1.6~16.9）（图3）。

　　相比之下，既往治疗方法（包括系统治疗、鞘内化疗、放射治疗和靶向治疗等）带来的中位生存获益仅为1~3个月。对颅内反应疗效分析发现，ORR为5.6%，DCR为66.7%。

　　这是一项II期，多中心，开放标签，5个对照组的研究（图4），纳入160例有症状脑转移和/或脑膜转移的确诊ALK+的NSCLC患者，其中有18例是脑膜转移患者，这些患者既往均接受了化疗及第一代ALK抑制剂克唑替尼治疗，旨在探讨使用塞瑞替尼的疗效和安全性。塞瑞替尼以口服给药，剂量为750mg/每天空腹，在第8周（第3个周期的第1天）和之后每8周（即每2个周期）重复进行包括增强脑MRI在内的完整肿瘤评估以及安全评估。主要终点为ORR。

　　对此大会其他专家表示：

　　ALK抑制剂是治疗转移性ALK+NSCLC的首选药物，塞瑞替尼对经克唑替尼治疗的ALK+NSCLC伴脑膜转移患者有效；

　　因为具有更好的疾病控制率，第二代ALK抑制剂已取代了一线的克唑替尼，特别是对于中枢神经系统转移的患者；

　　但值得关注的一个问题是，已有研究证实塞瑞替尼450mg随餐服用毒副作用小于750mg空腹使用。

　　除此之外，去年《ThoracicCancer》杂志刊登了一篇关于ALK+NSCLC脑膜转移、硬膜下脊髓外转移中国患者使用塞瑞替尼的病例报告，报告显示塞瑞替尼显著改善了该患者的病情，并快速提升了患者的体力评分[1]：

　　该患者为56岁非吸烟男性，2014年7月8日被确诊为IV期ALK+肺腺癌伴肝骨转移；

　　使用克唑替尼后PR7个月后进展，给与培美曲塞+顺铂两个疗程+多西他赛一个疗程后再次进展；

　　2015年8月始，症状快速恶化：恶心、呕吐、腹泻、尿潴留、双下肢肌力下降和痛觉过敏等，PS评分为4分。经增强头部、脊髓MRI显示多发脑转移、脑膜转移、脊髓多个髓外硬膜下结节，诊断为脑转移、脑膜转移、硬膜下髓外转移（IESCM）由于一般状况较差，并未做腰穿脑脊液检测；

　　给与患者塞瑞替尼750mg每日一次治疗，症状缓解，PS3分，且未出现3-4级不良反应。治疗4周后增强MRI显示患者颅内、外及脊髓内病灶均有改善，达到部分缓解（PR）。

　　这些临床循证结果无疑给ALK+NSCLC脑膜转移患者带来了新的希望。

　　突破血脑屏障实现疗效，

　　药物的CSF/IC50具有重要意义

　　这次ASCEND-7研究结果也让我们看到，同一类分子制剂不同药物在治疗脑膜转移时的疗效可能会存在较大差异。在既往关于EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的研究中也发现，同为一代EGFR-TKI，厄洛替尼相对吉非替尼对NSCLC脑转移特别是脑膜转移患者的疗效更好。有分析显示二者的脑脊液浓度（CSF）/半数有效浓度（IC50）有很大差异，分别为33.5和0.22[2]，所以研究者推测这可能导致两者疗效差异的原因。

　　而第一代ALK抑制剂克唑替尼IC50是4.5nM，脑脊液穿透率仅为0.26%，CSF:IC50仅为0.03；二代药物阿来替尼IC50为1.9nM，塞瑞替尼IC50仅为0.15nM，是一代药物克唑替尼的1/30，这或将影响ALK抑制剂在脑转移和脑膜转移患者中疗效[3]。

　　指南推荐ALK抑制剂

　　为ALK+NSCLC脑转移患者的一线治疗

　　基于ESMO2018指南、专门针对亚洲人群的晚期NSCLC临床指南——《泛亚ESMO晚期非小细胞肺癌指南》推荐[4]：

　　驱动基因（EGFR/ALK）阳性、无症状脑转移的患者，推荐首选TKI而推迟放疗；

　　初诊既有脑转移的患者可以考虑一线使用ALK抑制剂，推荐脑膜转移的患者可选择血脑屏障透过率较高的二代TKI塞瑞替尼或阿来替尼。

　　去年我国颁布了《肺癌脑(膜)转移诊断治疗共识》，该共识推荐[5]：

　　对于脑（膜）转移伴有EGFR或ALK等驱动基因阳性的NSCLC，首选TKI治疗；

　　建议探索多发脑转移TKI序贯或联合全脑放疗。

　　图8共识对当前肺癌脑和脑膜转移的治疗策略推荐

　　此次大会公布的塞瑞替尼结果填补脑膜转移患者治疗的循证，明确了二代ALK抑制剂较一代药物的优势，也将丰富国内外指南推荐ALK+的NSCLC患者使用塞瑞替尼这类活性更强的二代ALK抑制剂的证据，对于脑膜转移患者来说也是重大利好。后续也希望有进一步研究为脑膜转移患者筛选出塞瑞替尼的最佳给药剂量和方式，让其获益更大。

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