2019PDL1单抗开挂！IMFINZI 挑战七大难治癌种，创疗效新高！

　　肿瘤医学已经步入免疫时代，在各大免疫治疗探索中，PD1/PDL1免疫逃逸通路是一大研究热点，针对该通路已有不少新药取得了很好的抗癌成绩。除了大家熟悉的PD1单抗O药/K药外，另一PDL1单抗I药（durvalumab，德瓦鲁单抗）近期在多个难治性肿瘤治疗取得不少新突破。该药用法灵活、疗效可观、适应症广泛，小编就给大家分享I药七大使用特色，包括肺癌两大最经典的突破性进展、I药联合PARP抑制剂、双免疫组合、单药疗效、其他联合方案、“再挑战”用法及安全性。

　　01、披荆斩棘！

　　开创肺癌两大突破性高效用法

　　1）为III期肺癌带来生存新高度，缔造免疫新用法

　　说到I药，大家最熟悉的就是其代表性“PACIFIC研究”。该研究不仅为III期（局晚期）不可手术非小细胞肺癌（NSCLC）患者提供了新的治疗方案，还给这些患者带来“治愈”的希望。要知道，约三分之一的NSCLC患者在发现时处于局晚期阶段，其中又有部分（IIA-N2、IIIB和IIIC）人群与手术无缘，生存预后大受影响。对此，PACIFIC研究成功开天辟地，在这些患者接受了标准方案同步放化疗后，用I药进行巩固治疗可得到PFS及OS获益。

　　研究结果显示，相比于安慰剂，接受I药的患者中位PFS（无进展生存期）延长了接近一年（17.2vs5.6个月），翻了2倍以上！

　　在生存时间方面，I药组患者的3年OS（总生存）率达到57%，而安慰剂只有43.5%，意味着超过半数的局晚期患者用I药成功活过了3年，与安慰剂相比多出了13.5%的存活患者。

　　此外，I药也提高了ORR（客观缓解率，28.4%vs16%）及延长了发生死亡或远处转移的时间（28.3vs16.2个月）。

　　真实世界情况：三期肺癌对新疗法的需求量大，I药为这些患者带来新希望

　　PACIFIC这一壮举在真实世界实践中也得到了复制。今年的ESMO年会上就公布了2018年3月26日至10月28日期间的591例（来自188个研究中心）III期不可切除NSCLC患者，在同步放化疗达到疾病稳定后使用I要的结果。研究显示，患者对同步放化疗的应答为：ORR达到84.8%。从研究入组截止到2019年1月（近1年时间），82.1％患者在接受I药有效治疗中，并且46.3％患者接受了6个月以上的I药治疗。停药的发生率为17.8%，其中仅有5.2%与I药治疗相关。研究告诉我们，真实世界中不可手术切除NSCLC患者对新方案的需求迫切（7个月就已纳入591例），I药的使用安全性佳，可作为新的标准方案。

　　出现肺炎后还能继续用药，I药耐受性良好

　　肺炎是PD1/PDL1治疗后的常见副作用，可影响生存预后。不过，今年ESMO大会报道了PACIFIC研究中出现治疗相关肺炎与生存数据的分析，结果显示，即使这些患者出现肺炎（特别是较轻度的肺炎），生存状态不受影响，继续治疗疗效不变，很好的体现了I药具有耐受性佳的特点。

　　2）创造小细胞肺癌最长生存方案，I药+化疗突破SCLC一线疗效

　　今年WCLC（世界肺癌大会）上公布了CASPIAN研究结果，I药+EP（依托泊苷+铂类）成为广泛期小细胞肺癌（SCLC）患者史上最长生存时间的一线治疗新方案。该研究纳入了795例未经治的广泛期SCLC患者，随机分为双免疫（I药+tremelimumab）+EP，I药+EP及EP组三组。

　　结果显示，I药+EP化疗组，相比于单纯化疗组（n=269），一线治疗广泛期SCLC的中位OS有明显延长，分别为13个月及10.3个月（HR=0.73，P=0.0047）。I药组1年OS率达到53.7%，化疗组只有39.8%。两组的18个月OS率分别为33.9%vs24.7%，I药增加了近10%。

　　1年PFS率相比，I药+化疗组就比化疗组翻了两倍不止（17.5%vs4.7%），这也印证了I药疗效具有更持久的特点。另外，两组的ORR分别为67.9%vs57.6%，1年后I药+EP组仍有22.7%患者持续缓解（EP组只有6.3%）。

　　02、再提高疗效！

　　I药联合奥拉帕利横扫五大难治癌种

　　1）治疗gBRCA突变晚期乳腺癌有效率达63.3%！

　　在MEDIOLA二期研究的乳腺癌队列中，纳入的患者既往允许接受过铂类，但不能接受过PARP抑制剂或PD1/PDL1单抗的gBRCA突变的晚期卵巢癌患者，用奥拉帕利+I药治疗。

　　结果显示，有30例患者可进行疗效评估，12周的DCR（疾病控制率）为80%，比预期的目标更好（75%）。24周的DCR为50%。总人群的总人群的中位PFS为8.2个月，初治患者为9.9个月，既往接受过1线治疗为11.7个月，既往2线治疗患者为6.5个月。

　　总人群的中位OS为20.5个月，初治患者为21.3个月，既往接受过1线治疗为22.7个月，既往2线治疗患者为16.9个月。

　　总人群的ORR为63.3%，中位DOR为9.2个月。具体疗效见下表。

　　2）治疗BRCA突变铂敏感卵巢癌，有效率可达71.9%！

　　MEDIOLA研究的卵巢癌队列中，研究者探讨了奥拉帕利联合I药治疗BRCA1/2胚系突变铂类敏感性（既往至少接受过一线含铂化疗）晚期卵巢癌的疗效。

　　该研究纳入了32例铂类敏感复发的III/IV期卵巢癌，既往必须至少接受过2种治疗方案，其中22例为BRCA1突变，10例为BRCA2突变。

　　结果显示，共32例患者可评估疗效，28周的DCR为65.6%，ORR达到71.9%，其中还有7例达到了完全缓解（CR）。总人群的中位PFS为11.1个月，中午DOR（缓解持续时间）为10.2个月。截至24个月，仍有87%患者存活。二线治疗患者的PFS及DOR未达到。

　　3）治疗去势抵抗型前列腺癌有奇效

　　雄激素剥夺治疗（ADT）是治疗转移性前列腺癌的基石，但几乎所有的前列腺癌患者最终都会耐药，转为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），是治疗的难点和重点。对于CRPC的治疗，durvalumab联合奥拉帕尼展开了一项I/II期试验，纳入了17例既往用过恩杂鲁胺和（或）阿比特龙的转移性CRPC患者，无视DDR突变情况。患者接受I药+奥拉帕利治疗。

　　影像学下，中位PFS为16.1个月，12个月的PFS率51.5%，如下图。53%（9例）患者出现影像下肿瘤缩小或（和）PSA前列腺特异性抗原反应。

　　4）治疗复发SCLC

　　I药+奥拉帕尼联合治疗的ORR为5%，DCR为29%，PFS达3.0m，OS达8.8m。PDL1的表达与疗效无关。

　　5）联合奥拉帕利或西地尼布治疗妇科肿瘤

　　试验招募了26例妇瘤患者，分为I药+奥拉帕利组和I药+西地尼布组。I药+奥拉帕利的ORR为17%，DCR为83%。I药+西地尼布的ORR为50%，DCR为75%。疗效与PD-L1表达水平无关。

　　03、联合tremelimumab打造双免疫组合！“无须化疗”方案进击各大肿瘤

　　Tremelimumab是阿斯利康研发的CTLA4抑制剂。该药与I药联合使用，对患者机体免疫系统可起到“松刹车、踩油门”的双重作用，提高杀伤肿瘤能力。该组合的临床研究已经遍布多个常见癌种。

　　1）治疗三阴乳腺癌的ORR为47%

　　一项单臂分析了18例转移性乳腺癌患者接受I药+tremelimumab治疗，其中11例为ER（雌激素受体）阳性，7例为三阴性乳腺癌（TNBC）。总体ORR为17%，其中ER+的ORR为0%，三阴乳腺的ORR为47%，其中4例患者疗效持续超过10个月。

　　三阴乳腺癌的中位PFS未达到，而ER+的中位PFS为2.2个月（P=0.002）。两组中位OS未达到。治疗过程无4-5级不良反应发生，安全性良好。

　　2）治疗前列腺癌，ORR高达50%

　　在一项2期研究中，有效率为16%，PDL1阳性患者的有效率可达到38%，TMB≥11mtsMB的患者有效率为50%。

　　3）三线及以上治疗晚期结直肠癌患者，TMB高的人群获益更为明显。

　　相比对照组安慰剂组，OS有延长，6.6vs4.1个月，P值有统计学意义。其中，TMB高的MSS患者（≥20），D+T方案获益明显，5.5vs3.0个月（P=0.004）。

　　4）NSCLC二线有效率可达35.1%

　　Study006研究中二线治疗晚期非鳞状NSCLC的总体ORR为18.8%，PDL1≥25%的ORR为35.1%（低表达人群为11.8%），PFS为7.1m，12个月OS率为71.6%（低表达人群为47.3%）。

　　5）治疗难治性SCLC，ORR为13.3%

　　在2018ASCO中（摘要号8517），30例既往治疗失败（中位线数2）的广泛期小细胞患者纳入其中，其中20例患者为铂类化疗耐药。最终结果显示：ORR为13.3%，其中2例CR，2例PR。起效的患者中包含3例既往含铂化疗耐药的SCLC患者。中位疗效持续时间18.9个月。中位OS为7.9个月。12个月的OS率为41.7%。其中，一位脑转移的患者在治疗了2年后仍然存活。

　　6）治疗不可手术肝癌患者，ORR为25%

　　一项研究入组了不可手术切除的未经全身治疗的晚期肝细胞肝癌患者，将他们随即分组至索拉非尼组、I药组及I药+tremelimumab2个剂量组。

　　结果显示，确诊ORR为17.5%，7例患者有部分应答。根据确诊和未确诊反应的ORR为25%(10/40名患者)。平均反应时间为8周(范围7.6-24.0周)。

　　7）治疗间皮瘤，irDCR为63%

　　NIBIT-MESO-1这个II期试验纳入40例了晚期胸膜或腹膜间皮瘤患者，接受durvalumab20mg/KG+tremelimumab1mg/KG，4周一次治疗。免疫相关（ir）ORR为28%，irDCR（疾病控制率）为63%，疗效持续的中位时间为16.1个月。中位irPFS为8个月，中位PFS为5.7个月。中位OS为16.6个月。亚组分析发现患者的PDL1表达与irORR、irPFS或OS都无关。

　　04

　　单枪匹马！

　　I药单用二线治疗尿路上皮癌疗效佳，肺癌的保底能力亦不俗

　　1）后线治疗尿路上皮癌后线有效率27.6%，FDA获批适应症！

　　Study1108试验中，Durvalumab治疗既往含铂治疗失败晚期尿路上皮癌患者，整体ORR是17%，PDL1高表达（≥25%）患者的有效率高达27.6%，是所有免疫药物中数据最高（间接对比），中位OS为18.2个月。也迅速获得FDA批准。

　　2）三线治疗NSCLC，35.5%有效率亮眼！对EGFR/ALK突变也有效！

　　在ARCTRIC研究中，I药作为晚期NSCLC的三线或更晚治疗方案与标准治疗进行比较。在A亚组（PDL1≥25%）患者中，I药单药与标准治疗组的中位OS分别为11.7和6.8个月，HR：0.63。中位PFS分别为3.8个月和2.2个月（HR：0.71），I药单药和Soc组ORR分别为35.5%和12.5%。3级以上不良反应，45.2%：66.7%。非常有力的三线疗效！

　　在另一项名为ATLANTIC的2期研究中，I药作为晚期NSCLC的三线或更晚治疗方案，研究分为三队列：①EGFR/ALK阳性，PDL1≥25%；②EGFR/ALK阴性，PDL1表达不限；③EGFR/ALK阴性，PDL1≥90%。结果显示，队列二的ORR16.4%，队列三ORR可以高达30.9%。在EGFR/ALK+的患者群中，PDL1阳性的患者在后线治疗也有12.2%的有效率。为EGFR耐药免疫使用增添一抹亮色。

　　05、用药灵活！

　　其他联合方案疗效出彩

　　1）联合紫杉醇治疗三阴乳腺癌，后线ORR达42%！

　　在一项1/2期研究中，用I药联合紫杉醇后线治疗晚期三阴乳癌。结果显示，在可评估的12例患者中，ORR为42%，缓解持续时间为7.1个月，DCR为67%。目前研究终点为达到，不过可观察到生存获益优于既往单药紫杉醇的疗效。

　　2）联合monalizumab+贝伐单抗+化疗（mFOLFOX6）一线治疗MSS型结直肠癌

　　一项研究纳入MSS型晚期结直肠癌，一线使用I药+monalizumab（IgG4单抗，可阻断NKG2A与HLA-E链接，减少NK及CD8+T细胞的抑制）+贝伐单抗+mFOLFOX6治疗。结果显示，17例患者可评估疗效，ORR为53%，DCR达到88%，中位缓解持续时间未达到。未观察到5级或剂量限制性毒性发生。

　　3）联合白蛋白紫杉醇后线治疗NSCLC，保底能力佳

　　ABOUND.2L研究中，纳入经2/3线治疗进展的晚期NSCLC患者，接受I药+白蛋白紫杉醇治疗。中位PFS为4.5（3.4-5.8）个月，ORR为27%（1例CR），DCR达到71%，中位OS（7.3-NE）还未达到。

　　4）联合雷莫芦单抗后线治疗肝癌、胃癌和肺癌

　　一项1期临床试验纳入了经治的晚期NSCLC（28例）、肝癌（28例）及胃/胃食管癌（29例）患者，使用I药联合雷莫芦单抗（抗血管生成药）治疗。肺癌患者中，有50%既往接受过一线治疗，25%接受过2线治疗，25%接受3-4线治疗。肝癌患者大部分为1线进展后（93%）。胃/胃食管癌患者72%接受过1线治疗。一共有29例亚洲患者平均分布于3个癌种。研究按照PDL1表达进行数据分析。

　　结果显示，NSCLC组的总ORR为11%，DCR为57%，中位PFS为2.7个月，中位OS为11个月。PDL1高表达（TC≥25%）人群的疗效更佳，ORR为20%，DCR为60%，中位PFS为4.1个月，中位OS达到16.4个月。

　　胃/胃食管癌的总ORR为21%，DCR为55%，中位PFS为2.6个月，中位OS为12.4个月。PDL1高表达人群的ORR为36%，DCR为71%，中位PFS为5.5个月，中位OS为14.8个月，疗效明显优于PDL1＜25%的患者。

　　肝癌的总ORR为11%，中位PFS为4.4个月，中位OS为10.7个月。PDL1高表达人群的疗效显著，ORR为18%，DCR为73%，中位PFS为5.6个月，中位OS为16.5个月。

　　06、新法尝试！

　　“再挑战”用法得到验证，可解决疾病进展

　　今年ESMO大会上公布了一项既往使用I药有效，停药后出现疾病进展时，再次使用（rechallenge，再挑战）I药的研究结果。

　　在160例使用了I药1年时因未出现疾病进展而停药的患者中，有43.8%（70/160）后续疾病进展后“再挑战”I药，他们既往第一次使用I药的ORR（客观有效率）为55.7%（包括5.7%完全缓解CR）。在停药期间，无疾病进展的中位时间达到了266天（近9个月）。

　　再挑战I药时，在66例可评估疗效的患者中，ORR为11.4%，DCR（疾病控制率）为71.4%，22.9%为DP。中位DOR（缓解持续时间）为16.5个月，有47.1%患者的DCR≥24周。1年的PFS率为34.2%，各个癌种的PFS率结果相似。

　　结果显示，使用I药1年后停药，仍可以维持大约9个月的无疾病生存期，进展后“再挑战”I药也可以解决部分耐药患者的问题。

　　07、使用安全！

　　I药安全性优于其他PD1单抗，肺炎发生率更低

　　最后再讲讲安全性。虽然PDL1单抗与PD1单抗作用的是同一条通路，但两者其实有差异。理论上来说，PDL1单抗只定向阻断PDL1-PD1结合，保留巨噬细胞PD-L2的功能，可以避免ILD等副作用的发生。几项大样本研究也印证了PDL1单抗比PD1单抗更安全的理论。

　　在今年ESMO大会上，分析了使用PD1/PDL1单抗的8730例患者。结果发现，使用PD1单抗的患者，出现任意等级（OR=4.34）及≥3级（OR=4.38）皮疹，≥3级甲减（OR=2.85），任意等级（OR=2.53）及≥3级（OR=3.79）结肠炎，以及任意等级免疫相关不良反应（OR=1.89）的风险，都高于使用PDL1单抗的患者。

　　此外，在另两项META分析研究中，也得出了PDL1单抗的不良反应（特别是肺炎）的发生率明显低于PD1单抗的结论。

　　META分析1：

　　PD1单抗的免疫相关性不良反应（irAEs）有更高发生率的趋势，（16%VS11%，P=0.07）；间质性肺炎的发生率，使用PD1单抗的患者要高于PDL1单抗治疗，分别为4%vs2%（P=0.01）。

　　META分析2：

　　PD1单抗的间质性肺炎总体发生率明显高于PDL1单抗（3.6%vs1.3%，P=0.001）。

　　PD1单抗发生3-5级肺炎的频率也高于PDL1单抗（1.1%vs0.4%，P=0.02）。

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