免疫治疗前 1 个月内服用这类药物，疗效可能差 10 倍！

　　癌症的免疫治疗，如今已经成为一种重要的癌症治疗手段。目前在国内正式批准的PD-1抗体免疫治疗药物，总共已有五款，包括两款进口，三款国产。

　　但是，目前的研究发现，如果患者在错误的时间点使用了抗生素，会让免疫治疗的效果灰飞烟灭。

　　2017年，《Science》杂志上报道了一项法国的研究[1]。研究团队对249名接受过抗PD-1抗体治疗的癌症患者进行了分析，发现使用过抗生素的患者更容易出现复发，生存期也更短！

　　在这些癌症患者中，有69名因为预防牙科手术后的感染、治疗尿道感染等等原因，在使用PD－1抗体治疗前或者刚开始治疗时也使用了抗生素。这些患者的总生存期中位数只有11.5个月，而没使用抗生素的可以达到20.6个月，几乎延长了一倍。

　　这份数据让抗生素走上了「被告席」，严重怀疑抗生素会大大限制了PD-1抗体治疗的效果。

　　抗生素能杀死细菌，抗生素到底是直接干扰PD-1抗体，还是通过破坏菌群来影响其治疗效果呢？

　　其实，几年前，芝加哥大学的研究人员就已经发现，如果小鼠肠道里有一种Bifidobacterium细菌，使用PD-1抗体的抗癌效果就会不一样[2]。

　　2017年的《Science》杂志上，还发表了另外一篇论文。对于转移性黑色素瘤患者，如果比较PD-1抗体治疗有效和无效的两个实验组，发现治疗有效的患者肠道菌丰富，含有更多的瘤胃菌科（Ruminococcaceae）细菌。

　　若将「有效」的菌群移植到本来无菌的小鼠里，这些小鼠就会变得有比较强的针对癌细胞的免疫功能，癌细胞进入这些老鼠体内后，生长也就受到明显的抑制[3]。

　　在2017年法国的一项研究里，同样也发现使用抗生素之后，患者肠道里有益细菌的数量大大减少了。

　　所以，抗生素应该是通过消灭了患者身体里的有益细菌的数量和种类，从而减少了PD－1抗体的疗效。

　　以上三个研究，都发表在《Science》杂志上，可谓是重磅研究结果。但这三篇论文，能不能就可以坐实抗生素对PD－1抗体的影响呢？

　　还不能。

　　在这些研究，虽然除了动物试验的结果之外，还有患者的数据，但是患者的数据来自回顾性分析，也就是「事后诸葛亮」，从试验设计方面考虑存在缺陷，不能很严谨证明抗生素的影响。

　　怎样改进呢？必须进行一个前瞻性的研究，也就是在研究开始的时候，并不知道患者使用PD－1抗体的结果，然后比较使用抗生素和不使用的患者的生存期。

　　如今，这样的数据出来了，结果即是预料之中，又是出乎意外！

　　今年9月12日，《JAMAOncol》最新发表了一项前瞻性多中心队列研究[4]，数据分析显示196名患者中，在免疫治疗（PD-1/PD-L1抗体）前一个月接受过广谱抗生素治疗的患者，总生存期中位数仅有2个月，而未经抗生素治疗的患者，则可以达到26个月！

　　预料之中的是抗生素确实影响了免疫治疗的效果，出乎意外的是影响竟然那么大，总生存期差别有10倍以上！免疫治疗前使用抗生素患者的总生存期中位数2个月，可能比不治疗还糟糕！

　　抗生素不只是限制了免疫治疗的效果，都有了「谋杀」患者的嫌疑。

　　这个研究中患者包括了非小细胞肺癌、黑色素瘤、肾癌、头颈癌以及其他癌症，而抗生素的影响在所有癌症中都很明显：使用抗生素和不使用抗生素患者的总生存期，在非小细胞肺癌中是2.5个月vs26个月，在黑色素瘤中是3.9vs14个月，在其他癌种是1.1vs11个月。

　　大家知道，在肺癌患者中，会出现呼吸道感染的问题。服用抗生素的患者生存期短，会不会是因为健康情况更糟糕呢？

　　应该不是！这个研究给出了三个说法：

　　1.在一开始用药的时候，服用和不服用抗生素的患者身体健康状况总体上都没有差别；

　　2.在其他癌症中，比如黑色素瘤，没有呼吸道感染的问题，也同样出现了抗生素对免疫治疗的影响；

　　3.只要不是在免疫治疗之前30天之内服用抗生素，不管是30天之前服用，还是在免疫治疗开始之后服用抗生素，都不影响治疗效果。

　　总之，千万不要滥用抗生素，癌症患者即便是真需要服用抗生素，也要谨慎。

　　不过，还有很多问题没有搞清楚，比如为什么是治疗前的30天最关键？到底是哪些有益菌在起作用？又是通过怎样的机制？

　　这些问题需要研究人员的继续努力，但是下面几个问题需要搞清楚：

　　1.万一必须吃抗生素怎么办？

　　很显然，或者在抗生素停药30天后再进行免疫治疗，或者等免疫治疗开始后再使用抗生素。

　　2.要不要服用益生菌？

　　目前还没有搞清楚到底是哪种益生菌有用，更不知道服用剂量。目前市面上的益生菌产品，还没有报道过对免疫治疗的影响。（感谢「一节生姜」授权转载）

　　既然不清楚，就先不要乱用。

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