新药大爆发！10月肿瘤十大药物治疗进展盘点

　　2019年10月，各大肿瘤治疗突然活跃起来，除了不少新药连爆新数据外，各种经典用药组合也终于在难治性肿瘤中开花结果。今天小编给大家汇总10月的新药、新方案数据，记抗癌日记上的这个丰收月。

　　01、突破困境！

　　免疫+靶向成功打破肝癌十几年生存局限，一线治疗带来OS延长

　　①阿特珠单抗+贝伐一线治疗取得生存获益

　　自十几年前肝癌一线标准治疗方案索拉非尼上市以来，未曾有一种药物能在一线带来生存时间的延长。直到2019年10月21日，罗氏官网宣传，3期临床研究IMbrave150达到PFS（无进展生存期）及OS（总生存期）两个主要研究终点。与索拉非尼相比，PDL1单抗阿特珠单抗+贝伐单抗（抗血管生成药）一线治疗晚期肝癌可以延长OS及PFS，成为这十几年来首个一线能够提升肝癌生存的历史性突破。

　　该III期研究数据将在近期的全球大会上公布。其实在今年ESMO大会上就发布了阿特珠+贝伐这种组合治疗肝癌的1b期研究结果。研究表明，联合用药用于一线治疗肝癌的确认ORR（客观缓解率）高达36%，其中CR（完全缓解）率为12%。

　　中位OS（总生存期）达到了17.1个月（未成熟），PFS（无进展生存期）为7.3个月。基于I期数据，FDA已经授予阿特珠单抗+贝伐珠单抗用于晚期肝癌一线治疗的突破性疗法认定，前景可期。

　　②卡博替尼+阿特珠单抗全球3期试验开展

　　肝癌未来治疗方案将会非常丰富，除了以上方案，另一项肝癌一线的免疫+靶向全球III期临床试验也正在召开，我们平台可以对接，感兴趣的患者可以通过文末报名链接或者二维码积极参与。该研究是一项全球、随机、开放的Ⅲ期研究（COSMIC-312），旨在评估卡博替尼+阿替利珠单抗珠单抗vs索拉非尼一线治疗晚期HCC的疗效和安全性，计划全球纳入740例患者，亚洲患者也在纳入范围之内。患者按2∶1∶1随机分配至卡博替尼（40mgqd）+阿特珠单抗组（1200mg，IV，q3w）或对照组索拉非尼（400mgbid）或卡博替尼单药组（60mgqd）。

　　我们期待卡博替尼联合Atezolizumab可以取得精彩的数据。

　　02、神药猛进！

　　乳腺癌两个HER2新药可克服赫赛汀/T-DM1耐药

　　①DS-8201获得FDA授予优先审评资格，有望加速上市

　　10月17日，阿斯利康（AstraZeneca）宣布，HER2的抗体偶联药物（ADC）trastuzumabderuxtecan（又名DS-8201）的生物制剂许可申请（BLA）被美国FDA接受，用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌。FDA同时授予这一BLA优先审评资格，预计将在2020年第二季度作出回复。

　　在《柳叶刀》杂志上发表的1期临床试验，包括至少使用一剂DS-8201的115例晚期乳腺癌患者，其中111例可评估。这些患者既往平均接受过7种疗法，包括曲妥珠单抗（赫赛汀）、帕妥珠单抗和T-DM1单抗治疗。这些患者的ORR达59.5%，DCR为93.7%，中位缓解持续时间（DoR）为20.7个月，中位PFS达22.1个月，并且尚未达到OS。

　　亚组分析还发现：（1）在既往还接受过帕妥珠单抗的患者中，DS-8201治疗的ORR为62.5%、DCR为93.8%、中位PFS为16.4个月；（2）在激素受体（HR）阳性患者中的ORR为59.5%、DCR为92.4%；在HR阴性患者中的ORR为61.3%、DCR为96.8%。

　　HER2乳腺癌保底神药有望加速获批，实属大好消息。

　　②tucatinib挽救赫赛汀、帕妥珠和T-DM1耐药，入脑效果强

　　Tucatinib是口服的TKI。近日，SeattleGenetics公司宣布，Tucatinib，在治疗局部晚期或转移性HER2阳性乳腺癌患者的关键性3期试验HER2CLIMB中，达到试验的主要和关键性次要终点。SeattleGenetics公司计划于2020年第一季度向美国FDA递交新药申请（NDA）。

　　在该III期研究中，对比了Tucatinib联合曲妥珠单抗和卡培他滨，与曲妥珠单抗和卡培他滨联用在治疗晚期HER2阳性乳腺癌患者中的疗效。结果显示，Tucatinib联合疗法将患者的疾病进展或死亡风险降低46%，达到试验的主要终点。此外，与曲妥珠单抗+卡培他滨的相比，Tucatinib联合疗法改善了患者的OS，将死亡风险降低了34%。脑转移的患者中，Tucatinib联合将疾病进展或死亡风险降低52%，达到了试验的关键性次要终点。

　　既往的1b期研究显示，三联方案的ORR为61%，PFS为7.8个月，颅内ORR为42%，PFS为6.7个月。

　　入脑能力强是tucatinib一大特色。在既往tucatinib联合T-DM1后线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的1b期研究中，颅内ORR达到47%。中位PFS为8.2个月。

　　03、增添色彩！

　　三大免疫方案入驻非小细胞肺癌一线治疗，疗效优于化疗

　　①双免疫在肺癌一线再创佳绩

　　昨日，百时美施贵宝（BMS）公司宣布，PD-1抑制剂O药（nivolumab）与低剂量的CTLA-4抑制剂ipilimumab（伊匹木单抗）联用，结合化疗作为一线疗法，在非小细胞肺癌（NSCLC）患者的关键性3期临床试验CheckMate-9LA中，达到了试验的主要终点。与化疗相比，该组合疗法在NSCLC患者的治疗中显示出显著的OS益处，且获益对PDL1表达无要求。

　　继O+Y在checkmate227一线治疗成功后，该组合联合化疗再次在肺癌获得傲人成就。值得注意的是，在CheckMate-9LA研究中，试验组使用的是低剂量的ipi（1mg/kgq6w）及2周期的“半量”化疗，而对照组用的是4周期的化疗，最终获益人群不依赖于PDL1表达。期待后续数据公布，为肺癌一线再添新利器。

　　②免疫双药进击：T药单药一线治疗PDL1高表达NSCLC可延长OS，K药国内再获批一线

　　IMpower110研究是III期临床研究，旨在评估与化疗（顺铂/卡铂和培美曲塞/吉西他滨）相比，阿特珠单抗一线治疗晚期NSCLC患者的疗效和安全性。该研究共入组患者572名初治患者，这些患者不携带ALK或EGFR基因突变。

　　TC1/2/3或IC1/2/3：肿瘤细胞或者肿瘤浸润的免疫细胞的PD-L1表达≥1%

　　TC2/3或IC2/3：肿瘤细胞或者肿瘤浸润的免疫细胞的PD-L1表达≥5%

　　TC3：肿瘤细胞PD-L1表达≥50%

　　IC3：肿瘤浸润的免疫细胞的PD-L1表达≥10%

　　WT：

　　野生型

　　与化疗相比，阿特珠单抗在PD-L1高表达（TC3/IC3-WT）的患者中，中位OS达20.2个月，相较化疗的13.1个月，延长患者总生存期7.1个月，降低患者死亡风险41%。

　　在PD-L1中度表达（TC2/3或IC2/3-WT）的患者中，中位OS为18.2个月，化疗组的中位OS为14.9个月，两组的中位PFS为7.2vs5.5个月；TC1/2/3或IC1/2/3的患者中，阿特珠VS化疗组的中位PFS为5.7VS5.5个月。

　　另外，K药也在9月30日在中国获批用于单药一线PDL1阳性（≥1%）无EGFR/ALK突变晚期NSCLC患者，虽然在九月先行开车，但也算是肺癌一大要闻。该获批也是基于keynote042研究中K药较化疗可以延长中位OS（16.7vs12.1个月）的结果，而今年WCLC报道的中国亚组OS数据为20.0vs13.7个月。

　　04、攻坚克难！

　　“I”药为难治性肺癌带来曙光，两项革命性研究登上两大顶级杂志

　　10月初，两项肺癌重磅研究分别发表于肺癌顶级杂志JTO和《柳叶刀》杂志，PDL1单抗“I”药（德瓦鲁单抗，IMFINZI）为两大难治性肺癌同时带来挽救。

　　①JTO爆文：PACIFIC研究缔造III期肺癌生存新高度，打造高效新方案

　　该研究为国际多中心、双盲对照的III期临床试验，纳入了713例接受过至少两周期铂类为基础的同步放化疗后未进展的III期不可切除NSCLC患者，接受“I”药10mg/kgq2w或安慰剂巩固治疗1年。

　　在2017年5月，最后一位入组患者完成了规定的12个月巩固治疗。截至2019年1月31日，已有48.2%的患者死亡（“I”药组为44.1%，安慰剂组为56.5%）。中位随访时间为33.3个月。本次OS（总生存期）的更新显示，“I”药组的生存获益与既往报道相似，比安慰剂组降低了31%的死亡风险（HR=0.69，95%CI=0.55-0.86）。安慰剂组的中位OS为29.1个月，而“I”药组未达到。“I”药组及安慰剂组的1年、2年和3年生存率分别为83.1%vs74.6%，66.3%vs55.3%，以及57.0%vs43.5%。

　　OS亚组分析中，大部分特征的人群都可以从“I”药治疗中获益，尤其在不吸烟、放疗后＜14天接受I药治疗及PDL1表达≥25%的人群中生存获益更加明显。

　　“I”药组患者接受首个后续治疗或死亡的中位时间比安慰剂组更长（HR=0.58），接受第二个后续治疗或死亡的时间也更长（HR=0.61）。

　　②荣登《柳叶刀》：I药+化疗一线治疗SCLC（小细胞肺癌）取得生存新突破

　　CASPIAN研究是国际性III期对照临床试验，纳入795例未经治的广泛期SCLC患者，随机分为三组：

　　①双免疫+化疗组：“I”药+tremelimumab（CTLA4抑制剂）+依托泊苷+铂类治疗4周期后，用“I”药+tremelimumab进行维持。

　　②PDL1单抗+化疗组：“I”药+依托泊苷+铂类治疗4周期后，用“I”药进行维持治疗。

　　③化疗组：依托泊苷+铂类。

　　本次公布的结果为“I”药+化疗组vs化疗组的数据。研究达到了主要研究终点OS，“I”药+化疗组的中位OS比化疗组延长了2.7个月（13vs10.3个月），降低了27%死亡风险，具有统计学差异（HR=0.73，P=0.0047）。

　　两组的中位PFS为5.1vs5.4个月，6个月的PFS率为45%vs46%，1年的PFS率为18%vs5%，“I”药+化疗组在1年时比化疗组多出了13%的无进展或死亡的比例。

　　两组经确认的ORR为“I”药+化疗组68%vs化疗组58%，并且“I”药+化疗组中有6例（2%）患者达到了完全缓解（CR），化疗组只有2例（1%）。此外，在1年时，“I”药+化疗组仍有23%的患者持续缓解，而化疗组只有6%。

　　05、中国骄傲！

　　国产EGFR/ALK靶向药发力，荣登《柳叶刀》及国际会议

　　①恩沙替尼有望成为首个国内获批的国产ALK-tki

　　10月16日，《柳叶刀呼吸医学》在线发表了贝达研发的盐酸恩沙替尼中国Ⅱ期注册临床研究结果，该研究是由广州中山大学附属肿瘤医院张力教授牵头发起。依据此项研究的骄人成果，恩沙替尼将期待获批国内ALK阳性NSCLC二线适应证，用于治疗克唑替尼耐药。

　　该研究纳入了160例克唑替尼耐药患者，给予恩沙替尼225mg/qd治疗。结果显示，ORR为52%，DCR为93%，中位PFS为9.6个月。40例基线有可测量脑转移病灶的患者中，颅内iORR为70%，颅内iDCR为98%，恩沙替尼对颅内有显著的疗效。

　　亚组分析显示，恩沙替尼对二次突变的总体疗效为44%（20/45），其中对第二代共有耐药突变位点G1202R的有效率为33%，对阿来替尼常见耐药位点I1171T/S的ORR为50%，对塞瑞替尼常见耐药位点F1174L/V的ORR为71%，提示恩沙替尼对二代ALK抑制剂的耐药位点仍有一定的疗效。

　　②国产3代TKI报数据，BPI-7711颅内控制率达100%

　　在刚刚结束的的北美洲肺癌大会（NACLC）上，研究人员公布了国产三代EGFR-TKIBPI-7711治疗NSCLC的Ⅰ期临床最新数据。

　　共有128名患者可评估，所有患者的ORR为63.3%，DCR为93.8%，PR（部分缓解）率为48.4%；180mg组患者的ORR为73.1%，DCR为96.2%，PR为55.8%。

　　对突变类型进行亚组分析，180mg组中，EGFR外显子19缺失突变的患者的ORR为82.4%，EGFRL858R突变的患者的ORR为58.8%；所有患者中，EGFR外显子19缺失突变的患者的ORR为73.3%，EGFRL858R突变的患者的ORR为45%。

　　对51例脑转移患者进行疗效评价，所有脑转移患者的ORR为35.3%，DCR为96.1%，CR为5.9%，PR为21.8%；180mg组患者的ORR为44%，DCR为100%，CR为4%，PR为28%。

　　小编想说，近期出炉的肺癌靶向新药众多，除了国产两个新药，大家还可以关注以下几种高效药，具体数据可点击链接查看。

　　燃！肺癌八大靶点纷出新药，提效攻坚，颠覆传统药物体系！

　　06、再攀新高！

　　厄洛替尼+雷莫芦单抗带来EGFR一线高效新组合

　　10月4日，《柳叶刀》发表了1代EGFR-TKI厄洛替尼联合雷莫芦单抗（抗血管药）一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的3期临床试验RELAY研究结果。共入组了449例EGFR突变患者，使用厄洛替尼±雷莫芦单抗治疗。

　　结果显示，双靶联用可以延长中位PFS，为19.4vs12.4个月（HR=0.59，P＜0.0001），且在各个亚组中都展现了双药PFS的优势。中位OS都未达到。两组的ORR相似，分别为76%vs75%，DCR也雷同（95%vs96%）。厄洛替尼+雷莫芦单抗的中位DOR延长了6.9个月（18vs11.1个月，P=0.0003，HR=0.62）。

　　除了RELAY研究，既往也有不少EGFR-TKI联合方案的一线研究数据。目前有数据的联合方案包括1代EGFR-TKI联合贝伐单抗或化疗或雷莫芦单抗。从以下两张表达可以看到，虽然所有联合方案结果都提示可以较单药延长PFS，但是在OS上却未必能有优势，尚有争论。各研究与1代TKI单药对比中，从PFS的HR（风险比）来看，奥希替尼降低的进展或死亡风险最大（HR=0.46），甚至优于联合治疗的HR，难道用3代TKI足矣？那3代TKI联合能否带来绝对获益？临床可否实际应用？恐怕还需进一步头对头对比的研究结果。

　　07、攻下难关！

　　AMG510引领诸药围攻KRAS难治性靶点

　　无药可治的KRAS靶点今年迎来众多突破。就在今日，Trovagene公司宣布，其在研PLK1抑制剂onvansertib（PCM-075），与Folfiri，Avastin（贝伐单抗）联合，作为二线疗法在治疗携带KRAS基因突变的转移性结直肠癌（CRC）患者的1b/2期临床试验中，取得积极的试验初期数据。在第一批患者的分析中，观察到肿瘤KRAS基因突变负荷水平的降低。

　　备注：PLK1是Polo样激酶家族成员之一，在乳腺癌，前列腺癌，卵巢癌，肺癌和直肠癌等多种实体瘤和血液癌症中高度表达。

　　除此，今年AMG510的问世也非常振奋人心。该药在国际三大肿瘤会议（ASCO、WCLC和ESMO）上公布了1期研究的数据。该研究评估了AMG510在先前治疗过的KRASG12C突变的实体瘤患者中的疗效。NSCLC总人群的ORR为48%，DCR为96%。有29名CRC患者，1名部分缓解，DCR为79%。

　　此外，还有不少的KRAS靶向药正处于临床积极研发阶段。比如可以阻断KRAS-MAPK的JAB-3312也在中国进入了1期临床研究。攻克KRAS靶点的日子正逐步到来。

　　08、多重突围！

　　卵巢癌三大PARP抑制剂重磅研究出炉，阿帕替尼新方案疗效亮眼

　　①奥拉帕利、尼拉帕利和维利帕利一线维持研究结果公布

　　奥拉帕利：

　　在3期研究PAOLA-1中，纳入初治的晚期高级别浆液性/子宫内膜样卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌患者，一线接受含铂化疗联合贝伐单抗治疗有效（达到部分缓解/完全缓解）后，随机接受PARP抑制剂奥拉帕利+贝伐单抗vs贝伐单抗单药进行一线维持治疗。研究者评估的结果显示，与贝伐单抗单药相比，奥拉帕利+贝伐单抗可将患者的中位PFS延长5.5个月（16.6vs22.1个月，HR=0.59，P＜0.0001）。

　　独立中心评估的中位PFS显示，奥拉帕利+贝伐单抗的中位PFS达到26.1个月，而贝伐单药只有18.3个月（HR=0.63，P＜0.0001）

　　无论有无tBRCA突变，奥拉帕利联合贝伐珠单抗治疗组的中位PFS都更佳（37.2vs21.7个月，18.9vs16.0个月）。在HRD阳性亚组（包括BRCA突变）中，奥拉帕利联合贝伐珠单抗治疗组的中位PFS延长了超过一倍（37.2vs17.7个月）；而在HRD阳性亚组（不包括BRCA突变）中，双药组的PFS同样更佳（28.1vs16.6个月）；在HRD阴性亚组中，两组中位PFS为16.9vs16.0个月，HR=0.92。

　　尼拉帕利：

　　3期PRIMA研究中，在晚期卵巢癌患者接受含铂化疗后，使用尼拉帕利作为一线维持治疗的方案。在总体人群中，尼拉帕利组中位PFS为13.8个月，安慰剂组为8.2个月。HDR阳性的患者中，尼拉帕利维持治疗中位PFS达到21.9个月，安慰剂组仅10.4个月（HR0.43;P<0.001）。

　　在HRD阳性且携带BRCA突变患者中，尼拉帕利组PFS的HR=0.40；HRD阳性BRCA野生型肿瘤患者，HR=0.50；HRD阴性的肿瘤患者中=HR0.68。中期分析结果中，尼拉帕利较安慰剂显示出了OS改善趋势（数据未成熟）。

　　维利帕利：

　　VELIA三期研究评估维利帕尼联合卡铂+紫杉醇一线治疗后序贯维利帕尼维持治疗的疗效。组1接受卡铂/紫杉醇+安慰剂一线治疗，后序贯安慰剂维持治疗；组2接受卡铂/紫杉醇+维利帕尼一线治疗，后序贯安慰剂维持治疗；组3接受卡铂/紫杉醇+维利帕尼一线治疗，后序贯维利帕尼维持治疗。结果显示，在ITT人群中，维利帕尼组对比安慰剂组的中位PFS为23.5vs.17.3个月（HR0.68，P<0.001）。

　　在BRCA突变人群中，维利帕尼组对比安慰剂组的PFS为34.7个月vs.22.0个月（HR0.44，0.28-0.68）；在HRD阳性人群中，两组的PFS为31.9个月vs.20.5个月（HR0.57，0.43-0.76）；HRD阳性/非BRCA突变人群中，两组PFS为22.9个月vs.19.8个月（HR0.57；0.52-1.06）；在HRD阴性人群中，两组的PFS为15.0个月vs.11.5个月（HR0.81；0.60-1.09）。

　　②阿帕替尼+依托泊苷双口服方案有效率54%，三期研究已开展

　　一项单臂、开放标签的II期临床研究，评估了阿帕替尼与口服依托泊苷联合用药治疗铂耐药卵巢癌有效性和安全性。截至2017年12月31日，有20例（57%）终止治疗，15例（43%）仍在治疗中。ORR为54%，DCR为86%。

　　近日，恒瑞正式开展一项帕替尼联合依托泊苷治疗铂耐药卵巢癌的Ⅲ期试验，中国招募280人，全国多中心。

　　09、剑指TP53!

　　全球首个MDM2抑制剂在华获批临床

　　TP53突变可见于多种肿瘤。10月22日，CDE官网显示罗氏Idasanutlin片在国内获临床试验默示许可，用于与阿糖胞苷和柔红霉素联合治疗一线急性髓系白血病（AML）患者。

　　MDM2是p53的一个重要的抑制因子，当两者结合的时候，会使p53的活性降低，抑癌作用减弱。以MDM2-p53为靶点设计开发全新机制的抗肿瘤药物，是当下全球肿瘤药物研发领域热点与重点之一，然而大部分新药都这几沙场，希望Idasanutlin能带来惊喜！

　　10、崭新选择！

　　中国首个自主研发的新型二代TKI——甲磺酸氟马替尼即将上市

　　10月20日，豪森药业1类创新药、中国首个自主研发的新型二代BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂（TKI）甲磺酸氟马替尼（商品名：豪森昕福）上市启动会在上海举行。2018年7月申报上市，并于当年9月被纳入优先审评程序，目前已通过三合一综合审评，即将获批上市。由中国医学科学院血液学研究所牵头开展的一项多中心、随机、对照Ⅲ期临床研究结果表明，与伊马替尼相比，氟马替尼一线治疗中国慢性粒细胞白血病慢性期（CML-CP）患者在有效性和安全性方面均优势显著。

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