EGFR突变NSCLC发生SCLC转化的治疗进展

　　EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）在治疗过程中，约3-10%的患者会发生小细胞肺癌转化（SCLCtransformation）。美国国家综合癌症网络（NCCN）发布的NSCLC治疗指南2020年第1版中指出，EGFR突变NSCLC患者在经EGFR靶向药治疗出现全身多发性进展时，考虑进行组织活检做病理检测以排除小细胞肺癌转化。

　　发生机制

　　EGFR突变NSCLC发生SCLC转化的机制仍不清楚，目前有三种假说：（1）肿瘤异质性。原始肿瘤即存在两种混合成分，在EGFR靶向治疗前，病理诊断仅取材部分肿瘤组织，只检出占主导优势的NSCLC成分，而未能检出少量SCLC成分。这一类多见于有吸烟史的男性患者。（2）干细胞分化。在肿瘤干细胞增殖分化的某个阶段，肿瘤干细胞先向NSCLC细胞定向分化，在NSCLC细胞增殖发展的过程中，在压力选择下，转化为SCLC。（3）肺泡II型细胞的转化。RB1及TP53的失活可能导致II型肺泡上皮细胞向小细胞肺癌发展，小细胞肺癌成分仍携带EGFR突变，但失去EGFR蛋白表达。这一类多见于不吸烟的女性患者。

　　治疗进展

　　2017年ESMO年会报道了一个回顾性分析，16例EGFR突变NSCLC患者发生SCLC转化，其中1例在确诊时即有SCLC成分。距发现SCLC转化的中位时间为29.6月，SCLC转化后的中位生存期为12.4月，中位总生存期为38.2月。所有再次活检的组织样本中仍携带EGFR突变，其中5例T790M转为阴性。依托泊苷联合铂类的总有效率为72%，中位无进展生存期为4.6月。紫杉醇方案的总有效率为57%。

　　2018年ASCO年会报道了更大样本的一个回顾性分析，58例EGFR突变NSCLC患者发生SCLC转化，距发现SCLC转化的中位时间为17.8月，SCLC转化后的中位生存期为10.9月，中位总生存期为31.5月。所有再次活检的组织样本中仍携带EGFR突变，Tp53突变79%，Rb1缺失或突变58%，PIK3CA突变29%。有19例患者在发现SCLC转化前T790M阳性，其中15例转为阴性。有5例患者在发现SCLC转化后，T790M转为阳性。53例患者接受依托泊苷联合铂类治疗，多数为首选方案，总有效率为54.0%，中位无进展生存期为3.4月。17例患者接受紫杉醇治疗，多数已经接受过依托泊苷联合铂类方案，总有效率为50%，中位无进展生存期为2.7月。17例患者，接受了免疫治疗（PD1，PD-L1，PD1+CTLA-4），总有效率为0%。

　　LeciaV.Sequist在2011年报道过一个病例，1位EGFRL858R突变NSCLC患者在特罗凯耐药后发现SCLC转化，仍保留原有EGFRL858R突变，经过7个月的化疗，再次活检，没有检出SCLC成分，此时再次使用特罗凯，有效，但之后再次发生SCLC转化。

　　对于发生SCLC转化的EGFR突变NSCLC的治疗，临床指南仍是空白。对于EGFR突变NSCLC患者，在发现耐药时，应积极进行组织活检，发现SCLC转化时，根据具体情况进行个体化治疗。目前可采取的治疗策略：（1）全身缓慢进展时，使用原EGFR靶向药联合SCLC化疗方案。（2）寡转移病灶，使用原EGFR靶向药联合局部治疗。（3）全身快速进展时，SCLC化疗方案。（4）对于脑转移患者，如放疗不可行，在化疗期间应继续使用EGFR靶向药。

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