免疫治疗面面观之肝癌

　　中国是肝癌大国，全球一半肝癌在中国，

　　发病率第四，死亡率第二，

　　每年新发患者数约37万人，死亡人数约32.6万人[1-3]。

　　根据细胞起源分为肝细胞肝癌（HCC）、胆管细胞癌和混合细胞癌，其中肝细胞肝癌占比约85%-90%，此文主要讨论肝细胞肝癌。

　　肝癌死亡率接近于发病率，意味着很少有肝癌患者能够长期存活，大多数患者发病1年内就去世了。

　　基于巴塞罗那分期将肝癌分为5个阶段，中国晚期患者占比达57%，去除2%治无可治的终末期患者，提高55%的进展期患者的疗效，是改善肝癌预后的关键。

　　晚期肝癌治疗以药物治疗为主，

　　2017年以前只有索拉菲尼和化疗，手段有限，

　　尽管一直在做探索，但失败不断，近两年来才有了突破，

　　特别是免疫治疗的问世，改变了肝癌的治疗现状。

　　图2近年批准的HCC内科药物

　　1、进展期肝细胞癌的化疗和靶向治疗

　　1、化疗

　　晚期肝癌对全身化疗不敏感，有效率极低，仅以奥沙利铂为主的FOLFOX4化疗方案获得了较高水平的循证医学证据，获得了CFDA批准的肝癌一线治疗适应症[4]。

　　然而其给患者带来的生存获益，OS仅6.47个月。

　　2、靶向治疗

　　一线治疗

　　SHARP研究中索拉菲尼较安慰剂带来的获益不足3个月，索拉菲尼组OS10.7个月；

　　2018年仑伐替尼非劣效研究成功，获批晚期一线，晚期肝癌OS突破1年达到13.6个月，但并无质的突破，较索拉菲尼仅提高了1.3个月[5-6]。

　　二线治疗

　　晚期肝癌二线治疗一直在探索，直到2017年瑞戈非尼的成功，之后相继获批了卡博替尼和雷莫芦单抗，但均与一线靶向治疗类似，较安慰剂组OS提升均都不足3个月[7-9]。

　　2、进展期免疫治疗：PD-1/PD-L1抑制剂

　　1、进展期HCC的二线免疫治疗

　　CheckMate-040和Keynote-224研究显示，O药和K药用于晚期二线治疗OS分别为15.6个月和12.9个月，较瑞戈菲尼的10.6个月有显著的提高。

　　基于这两个II期研究，2017年9月和2018年11月FDA分别批准了O药和K药单药用于进展期HCC的二线治疗[10]。

　　但2019ASCO大会上，K药单药对比安慰剂用于晚期HCC二线治疗的III期临床Keynote-240却获得阴性结果。

　　ORR18.3%vs4.4%，mPFS3个月vs2.8个月，mOS13.9个月vs10.6个月[11]。

　　尽管趋势良好，但因未达到预先统计学设定而惜败。

　　失败原因：

　　1.本研究开展过程中，瑞戈菲尼、卡博替尼、雷莫芦单抗相继获批，使安慰剂组进展后有更多二线治疗选择，mOS达到了10.6个月。

　　2.高估了未经筛选人群免疫单药治疗的疗效。

　　K药的失败，不影响其他PD-1/PD-L1抑制剂的热情，在Durvalumab单药用于肝细胞癌二线治疗的1/2期临床研究中，入组了39例HCC患者，ORR10.3%，mOS13.2个月，与O药和K药的数据基本一致[12]。

　　免疫单药探索的同时，联合治疗开始兴起，CheckMate-040队列4的数据显示，Nivo联合IPI，3种不同的剂量组合，ORR均在30%以上，其中Nivo1mg/kg＋IPI3mg/kgQ3W组，mOS达到了22.8个月[13][14]。

　　2、进展期HCC的一线免疫治疗

　　CheckMate-040队列1/2纳入80例未经治疗的肝细胞癌患者，接受O药单药治疗，ORR23.8%，mOS28.6个月，这与REFLECT研究中索拉菲尼的12.3个月和仑伐替尼的13.6个月相比，有着显著的提高[15-16]。

　　但对比索拉菲尼的III期研究CheckMate-459未达到预设研究终点，mOS16.4个月vs14.7个月。究其原因，与Keynote-240失败类似，索拉菲尼组有31%进展后接受了研究中的新药或免疫治疗，而O药组只有5%[17]。

　　一线免疫单药的失败，只能寄希望于联合治疗。

　　Keynote-524中K药联合仑伐替尼，纳入了67例初治不可切除肝细胞癌患者，ORR44.8%，mPFS9.7个月，mOS20.4个月，惊人的有效率和显著的生存获益，让这一强强联合获得了FDA的突破性疗法认证，其III期临床LEAP-002正在入组之中[18]。

　　IMbrave150中Atezolizumab联合贝伐珠单抗对比索拉菲尼一线治疗的III期临床达到主要终点，并在2019年ESMOAsia上公布。

　　ORR27%vs12%，mPFS6.8个月vs4.3个月，mOS未达到vs13.2个月，

　　OS和PFS的改善均具有显著统计学意义，这是十多年来第一次真正意义上打败了索拉菲尼[19]。

　　表3进展期肝细胞癌的一线免疫治疗

　　3、PD-1/PD-L1抑制剂走入围手术期

　　晚期免疫治疗均获得了不同程度的突破，但OS甚至5年生存率的提升总是有限。

　　肝癌术后5年复发率为60%~70%，最早可在术后2个月复发，复发高峰在术后1~2年，是阻碍肝癌患者获得长期生存的重要原因。

　　目前肝癌术后尚无公认的辅助治疗方案，需要研究建立全面、准确的抗复发综合治疗措施。

　　免疫治疗需要走到更前线的治疗——围手术期治疗。

　　樊嘉院士牵头的一项随机、双盲、安慰剂对照III期研究正在进行中，旨在评估特瑞普利单抗对比安慰剂作为局部晚期肝细胞癌根治术后辅助治疗的疗效和安全性（NCT03859128）。

　　图3特瑞普利单抗的肝癌辅助研究

　　4、结语

　　肝癌是死亡率最高的癌种之一，化疗不敏感，靶向获益少，免疫治疗真正给肝癌患者带来了长期生存的希望。

　　免疫单药二线治疗的地位已经确立，免疫联合一线治疗已真正意义上战胜了索拉菲尼，但免疫治疗只有前移至围手术期，才能真正改变肝癌预后差的困局。

　　肝癌治疗已进入免疫时代，如何选择联合模式和筛选有效人群是我们将面临的新问题。

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