新机密！JTO爆文解析ALK不同融合的靶向用药PFS竟可相差6个月

　　ALK是NSCLC（非小细胞肺癌）的一大驱动基因，可以很好的用靶向药治疗。随着基因检测技术的发展，不同的ALK融合类型逐渐被挖掘。近日国内专家更是首次发现，并非所有ALK融合类型患者用靶向治疗都能有很好的效果，这个劲爆消息被发布在JTO医学杂志，研究结果证实了ALK精准治疗及NGS检测的必要性：

　　同是ALK阳性，非相互/相互ALK易位型融合患者用TKI的疗效要明显差于单独ALK融合，PFS（无进展生存期）甚至可以相差一倍！

　　用VENTANA免疫组化检测ALK可能存在一定的漏诊。

　　以下来深入分析ALK靶点的这个大学问。

　　ALK融合类型繁多，NGS深究其奥秘

　　2019/10/24

　　随着基因检测技术进步及NGS（二代测序）的开发，至今为止，已发现20多种EML4-ALK融合变异亚型。此外，ALK还会与TFG和KIF5B等其它基因发生融合。不同的ALK类型是否会影响临床治疗决策？为了探讨这一问题，湖南省肿瘤医院/中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院杨农主任团队、邬麟主任团队与燃石医学合作，利用燃石朗清?168基因Panel，展开了临床研究，研究结果发表于JTO（IF=12.46，第一作者为张永昌博士、曾亮博士、周春花博士及李一芷博士）。

　　该研究共纳入150例经燃石NGS检测证实为ALK融合阳性的晚期NSCLC患者150例ALK融合阳性的患者中，69.3%的患者携带单独的EML4-ALK融合，18.7%的患者携带非相互/相互ALK易位型融合，剩余12%的患者携带非EML4-ALK融合（14例为3’-ALK，4例为5’-ALK）。此外，在此项研究中，发现了两个新的EML4-ALK融合变异体（E7；A20和E3；A20），之前未曾有报道过。下表为EML4-ALK的亚型分布（包括单独EML4融合及非相互/相互ALK易位型）。

　　非相互/相互ALK易位型融合怎么理解？简单可以理解为3’-ALK与EML4形成融合，但5’-ALK通过某种重排形式又与另一个伴侣结合产生5’-ALK融合。与最常见的单独EML4融合相比，非相互（Non-Reciprocal）/相互（Reciprocal）ALK易位型融合结构更加复杂，新增了ALK基因另一位点的异常。

　　结果分析：

　　不同ALK融合类型影响克唑替尼疗效

　　2019/10/24

　　研究中，共有112例接受了一线克唑替尼治疗，重点结果如下，按点分析：

　　1.单独的ALK融合患者用克唑替尼的PFS更长

　　112例ALK融合阳性的患者接受了一线克唑替尼治疗，总体ORR（客观缓解率）为76.8%，中位PFS为11个月。进一步分析显示：

　　①横向对比，携带单独的EML4-ALK融合的患者及携带非相互/相互ALK易位型融合的患者一线接受克唑替尼治疗的总体ORR分别为78.5%和69.6%，P=0.709；尽管ORR没有差别，但携带单独的EML4-ALK融合的患者中位PFS（n=79，12.6个月）显著优于携带非相互/相互ALK易位型融合的患者（n=23，6.1个月），p=0.001，差异达6个多月，临床意义显著！

　　②携带单独的3’-ALK融合（包括EML4-及非EML4-ALK融合）VS非相互/相互ALK易位型融合携带单独的3’-ALK融合的患者及携带非相互/相互ALK易位型融合的患者一线接受克唑替尼的总体ORR相似（78.7%和69.6%，P=0.743）；但两者的PFS差异非常显著（12vs6.1个月，p=0.001），单独的3’-ALK融合患者PFS增加了一倍。

　　2.脑转移亚组：非相互/相互ALK易位型融合脑转发生率更高，预后更差

　　研究结果显示携带非相互/相互ALK易位型融合的患者基线脑转移发生率显著高于携带单独的EML4-ALK融合及携带单独的3’-ALK融合的患者（39.1%VS15.2%，p=0.049；39.1%VS13.4%；p=0.028）。这可能提示非相互/相互ALK易位型融合的患者脑转移的发生率更高。此外在基线脑转移及基线其它部位转移的患者中，携带非相互/相互ALK易位型融合患者的中位PFS均显著短于携带单独的EML4-ALK融合的患者（脑转移：4个月VS11个月，P=0.0412；其它部位转移：6.6个月VS12.6个月，P=0.0204）。

　　3.非相互/相互ALK易位是患者接受克唑替尼治疗独立疗效预测标志物

　　多因素临床变量（年龄、性别、基线脑转移及非相互/相互ALK易位）分析结果显示非相互/相互ALK易位是ALK融合阳性患者接受克唑替尼治疗的PFS独立预测标志物，其它因素无显著相关性。

　　4.NGS与免疫组化的ALK阳性一致率为85%，NGS发现6例“漏诊”患者

　　112例经NGS检测证实为ALK融合阳性的患者中有40例进行了ALK融合蛋白免疫组化检测（Ventana），结果显示NGS与免疫组化的一致率为85%，其中6例患者经NGS检测证实至少携带一个EML4-ALK融合但免疫组化结果为阴性，这6例患者对克唑替尼的治疗均有所响应。这意味着，免疫组化遗漏的这6例患者，在NGS检测下，成功用上了靶向治疗，改变了治疗决策及预后。

　　总结

　　2019/10/24

　　1.这项研究并首次证实了非相互/相互ALK易位的出现预示着ALK融合阳性患者接受一线克唑替尼治疗疗效不佳，为ALK肺癌患者的精准治疗添加新思路及有力的证据。这对于ALK融合阳性的患者进一步精细化管理具有重要的临床现实意义。

　　2.尽管VentanaIHC平台的临床应用极广，但本文结论提示其可能存在一定的局限性，体现在两点：一是可能存在对少数ALK融合患者的漏检；二是IHC无法区别常规EML4-ALK融合与非相互/相互ALK易位型ALK融合，因此不可避免的后一部分患者根据IHC的阳性结果接受克唑替尼治疗，却只有平均半年的PFS。

　　相比之下，燃石NGS平台可以同时检测多个靶点及多种变异，有效的区分ALK融合变异类型，对于ALK抑制剂的疗效预测、患者预后判断及未来更为精准化治疗方案的制定提供关键的信息。

　　3.这项研究结果的公布，有助于推动ALK今后融合亚型的精准用药进一步研究，现有的五种ALK抑制剂（克唑替尼/塞瑞替尼/阿来替尼/布加替尼/劳拉替尼）对不同ALK变异类型效果如何？复杂的ALK变异类型及相应的临床意义成为临床研究的热点及难点。

　　相信，随着肿瘤驱动基因检测技术及平台的进步，临床治疗决策将不断再精准化，个体化的用药必能为肿瘤患者带来更好的未来。

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