小细胞肺癌治疗可不止“三板斧”，这些方法了解一下?

　　小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)约占肺癌总数的15%，具有神经内分泌肿瘤的特征。98%的SCLC归因于吸烟，易发生早期远处转移，是肺癌中侵袭性最强的亚型，预后极差。在过去近30年，SCLC治疗只有“三板斧”(手术、放疗、化疗)。

　　免疫药物像是一阵东风，让人无计可施的SCLC也有了免疫治疗的希望。本文将对近几年免疫治疗在SCLC的探索进行阐述。

　　在黑暗中探索，在希望中前行

　　近几年展现出良好前景的肿瘤免疫疗法无疑是人类肿瘤治疗史上的一座重大里程碑，目前国际上已经上市的PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂(ICIs)在很多实体肿瘤治疗中取得重大突破。

　　CTLA-4是免疫球蛋白超家族的成员和细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)表面受体之一，仅在T细胞中表达，是特异性抗肿瘤反应的重要介质，参与免疫反应的负调节。Ipilimumab是抗CTLA-4的全人源化单克隆IgG1κ抗体，可以增强肿瘤组织中T细胞的活化。是首个在广泛期SCLC(ES-SCLC)进行探索的免疫治疗药物，但Ipilimumab联合标准化疗的Ⅲ期研究为阴性结果，未能带来总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)获益[1]。

　　Murray教授等考虑可能原因是相关肿瘤抗原表达不足，给药顺序及联合化疗药物选择的不同，Ipilimumab联合化疗并没有引起肿瘤微环境中的T细胞的活化，以及化疗限制了T细胞的活化与增殖，没有激起有效的抗肿瘤免疫。

　　图1 免疫联合化疗的协同作用

　　PD-1为表面跨膜糖蛋白受体，属于B7-CD28受体家族成员之一。PD-1及其2个配体[PD-L1(B7-H1)和PD-L2(B7-DC)]对T细胞的激活具有负向调控作用。当PD-1与PD-L1相结合后，可通过下调磷脂酰肌醇3-激酶信号通路，减少γ-干扰素(interferon-γ，IFN-γ)等细胞因子分泌，抑制T细胞激活。PD-1/PD-L1抑制剂通过阻断PD-1与其配体的相互作用进而激活T细胞，产生抗肿瘤免疫。

　　纳武利尤单抗(Nivolumab)是最早被美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市的针对PD-1的人源化单克隆抗体，CheckMate 032研究探索了纳武利尤单抗单药或联合Ipilimumab对复发SCLC的后线治疗疗效[1]，但随后的III期研究CheckMate 331中纳武利尤单抗单药二线治疗未能显著延长OS，没有达到主要研究终点。但是联合Ipilimumab后，客观缓解率(ORR)和OS更好[2]。基于该研究结果，美国国家综合癌症网络(NCCN)指南推荐纳武利尤单抗±Ipilimumab用于一线治疗6个月内复发的SCLC。

　　KEYNOTE-158研究显示帕博利珠单抗对既往治疗失败或进展、PD-L1表达水平≥1%的SCLC患者表现出较好的抗肿瘤活性和持久反应[3]，并获得美国FDA批准用于SCLC的二线治疗。

　　大浪淘金 还数风流

　　作为ICIs的重要一员，阿替利珠单抗(Atezolizumab)是最早开始SCLC领域研究的PD-L1抑制剂。IMpower133(阿替利珠单抗联合顺铂/依托泊苷一线治疗ES-SCLC的全球多中心随机双盲III期研究)旨在评估阿替利珠单抗作为ES-SCLC一线治疗联合卡铂和依托泊苷的有效性和安全性。该研究共纳入403例未接受治疗的ES-SCLC患者，1:1随机接受阿替利珠单抗联合卡铂和依托泊苷或安慰剂联合卡铂和依托泊苷。

　　阿替利珠单抗组的中位OS为12.3个月，安慰剂组为10.3个月(HR 0.70;95%CI 0.54-0.91，P=0.0069)。阿替利珠单抗组的中位PFS为5.2个月，而安慰剂组为4.3个月(HR 0.77;95%CI 0.62-0.96;P=0.017)。与安慰剂相比，阿替利珠单抗与较高的6个月PFS率(30.9% vs 22.4%)相关，12个月PFS率(12.6% vs 5.4%)增加1倍以上[4]。

　　图2 IMpower133研究OS结果(左)和PFS结果(右)

　　IMpower133是近30年来第一项在ES-SCLC一线治疗中显示出总体生存改善的有临床意义的研究。基于该研究，NCCN指南推荐阿替利珠单抗用于SCLC的一线治疗，FDA和EMA(欧洲药品管理局)也分别于2019年3月和9月批准了阿替利珠单抗联合EC方案一线治疗ES-SCLC患者的适应证。2020年2月，中国国家药品监督管理局(NMPA)公布的最新消息，正式批准了阿替利珠单抗联合化疗用于一线治疗ES-SCLC。

　　2019欧洲肿瘤内科学会(ESMO)大会上更新了研究结果[5]：进一步增加9个月的随访时间，中位随访时间达到22.9个月;阿替利珠单抗组的中位OS与之前报导一致，为12.3个月，安慰剂组为10.3个月(HR 0.76;95%CI 0.60-0.95，P=0.0154)。同时报道了18个月生存率的结果，阿替利珠单抗组为34%，超过1/3的患者可以获得一年半以上的长生存，优于对照组的21%。

　　图3 ITT人群更新的OS结果

　　由于IMpower133没有强制性活检，最终仅有34%的ITT人群进行了活检并PD-L1表达分析(PD-L1 Ventana SP263)。在137例人群中，肿瘤细胞(TC)PD-L1表达<1%的人群比例为94.2%，免疫细胞(IC)PD-L1表达<1%的人群比例为49.6%。

　　研究尝试按PD-L1 TC/IC 1%和5%作为分界值，分析PD-L1表达对生存的影响。在PD-L1表达TC或IC<1%(n=65)和≥1%(n=72)患者中，阿替利珠单抗组和安慰剂组患者的中位OS分别为10.2个月 vs 8.3个月、9.7个月 vs 10.6个月;在PD-L1表达TC或 IC<5%(n=108)和≥5%(n=29)患者中，阿替利珠单抗组和安慰剂组的中位OS分别为9.2个月 vs 8.9个月、21.6个月 vs 9.2个月。该研究结果表明PD-L1表达与疗效之间没有明显的相关性。

　　图4 根据PD-L1表达亚组更新的OS结果

　　此外，根据2019世界肺癌大会(WCLC)上公布的CASPIAN研究结果[6]，进一步验证了IMpower133研究的结果，确立了PD-L1单抗联合标准化疗在ES-SCLC一线治疗的地位。

　　厉兵秣马 众里寻他

　　众所周知，免疫检查点是维持免疫内环境稳定和预防自身免疫疾病的重要调节因子，由刺激和抑制两条途径组成，对维持自身耐受和调节免疫反应的类型、大小和持续时间具有重要意义。那么除了目前临床常见的PD-1/PD-L1、CTLA-4 等，还有哪些免疫检查靶点可能成为未来SCLC治疗的选择呢?

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