革命性抗癌药物tepotinib获批上市: 全球首个MET抑制剂, 开辟肺癌靶向治疗全新领域

　　抗癌新药，从来都是癌症患者们走向治愈的关键钥匙。随着我们癌症医疗水平的不断提高，研究者们创造的抗癌药物也一个比一个更加“给力”。

　　以近几年上市的抗癌新药为例，奥希替尼、仑伐替尼等一系列靶向药物已经大幅提升了癌症患者们的生存期，让长期生存成为可能；而2014年上市的革命性药物PD-1抑制剂更是创造了癌症治愈的可能性。

　　伴随着短暂的新药真空期，2020年3月，我们终于再度迎来了两款癌症新药：靶向药物tepotinib和抗体偶联药物DS-8201。

　　这两个药物对于癌症患者而言都有极其重要的意义。全新抗癌新药的上市，意味着更多长期生存及治愈的可能性。

　　1、肺癌患者必须关注的

　　靶向药物：tepotinib

　　3月25日，默克公司宣布日本厚生劳动省批准其靶向药物tepotinib上市销售，用于治疗不可切除、MET外显子14跳跃突变的晚期或复发性非小细胞肺癌患者。

　　作为一款非小细胞肺癌的靶向药物，tepotinib并未像它的前辈奥希替尼那般从临床阶段就吸引所有目光。但事实上，它为肺癌患者们带来的，丝毫不逊色于奥希替尼创造的革命性疗效。

　　因为它是全球首个获批上市的口服MET抑制剂。

　　MET抑制剂到底有多重要？这就要从肺癌患者的MET突变说起。

　　MET突变是肺癌患者最常见的基因突变之一，但在临床中仅有约3%-4%的非小细胞肺癌患者存在原发MET突变。单以这个数字而言，tepotinib惠及的患者数量似乎相对有限，不值得让所有患者都保持关注。

　　真正让它具备了重大意义的，是MET突变本身的特质——它是肺癌患者EGFR继发耐药突变之一。

　　对于EGFR突变而言，相信各位资深患者和医生们都非常熟悉：它是非小细胞肺癌患者最常见，也是最重要的基因突变，在中国肺癌患者群体中，约有30%携带EGFR突变。

　　治疗EGFR19、21号外显子突变的肺癌患者，有一套非常成熟的“治疗公式”：使用一代EGFR靶向药物进行治疗，当一代药物耐药后，50%的患者会产生T790M继发突变，可以继续服用第三代EGFR靶向药物进行治疗，依然可以长期有效。（当然，存在EGFR19、21号外显子突变的患者也可以直接服用第三代EGFR靶向药物，效果更好）

　　但在这个治疗公式中，存在一个非常重要的BUG：50%的患者产生了T790M继发突变，那剩下50%的患者怎么样了？

　　答案是：剩下50%的患者产生了五花八门的继发突变，我们尚没有很好的办法来治疗这些产生了其他继发突变的患者们。

　　在所有的继发突变中，MET占据了非常重要的位置，约10%的患者会产生MET继发突变。对于这部分患者来说，tepotinib成了一剂治疗他们的良药。

　　也就是说，除了治疗存在原发MET突变的肺癌患者以外，tepotinib还有一个重要的意义是治疗EGFR耐药后产生继发突变的部分患者。从这个意义来说，tepotinib堪称另一个划时代的重要药物。

　　那么，tepotinib的疗效究竟怎样呢？

　　此次tepotinib的批准是基于一项名为VISION的临床研究结果。该研究共纳入99例MET外显子14跳跃突变的非小细胞肺癌患者。

　　结果显示，接受tepotinib治疗的患者客观应答率（ORR）达到42.4%，中位应答持续时间（DoR）为12.4个月。对MET突变的患者而言具备了相当不错的疗效。

　　此外，在对130例患者进行的安全性分析结果显示，tepotinib耐受性良好，最常见的治疗相关不良事件为周围水肿（53.8%）、恶心（23.8%）和腹泻（20.8%），多为一般副作用。

　　目前，tepotinib已在日本上市，而针对MET突变的靶向药物在中国也已有数项临床正在进行中，包括陆舜教授牵头进行的沃利替尼等国产药物。期待MET药物在中国早日上市，惠及更多癌症患者。

　　就在tepotinib获批后一天，另一项重磅药物DS-8201同样在日本获批上市了。（虽然近期日本卫生部门饱受新冠病毒疫情摧残，但在治病救人、新药上市领域的审批效率值得我们敬佩）

　　2、DS-8201：“靶向+化疗”结合

　　全新抗癌药解决Her2突变

　　3月26日，阿斯利康公司与第一三共公司联合研发的Her2抗体偶联物药物DS-8201在日本获批上市。

　　值得一提的是，本次获批的主角DS-8201是针对乳腺癌的上市，但就在上市的同一天，药物研发公司公布了DS-8201针对肺癌的研究结果，治疗HER2突变晚期非小细胞肺癌的ORR（客观缓解率）达到了72.7%。治疗有效率惊艳。

　　此次公布的肺癌临床数据中，共有60名HER2过度表达或突变的癌症患者参与，其中包括18名非小细胞肺癌患者，20名结直肠癌患者和其他类型的肿瘤患者。

　　结果显示：DS-8201治疗使28.3%的患者肿瘤缩小，中位PFS（无进展生存期）达到7.2个月。其中，NSCLC患者的ORR（客观缓解率）最高，55.6%的患者都出现肿瘤缩小，中位DOR（缓解持续时间）达到10.7个月。在携带HER2突变的11例NSCLC患者中的疗效更为明显，ORR高达72.7%！中位PFS达到11.3个月。所有NSCLC患者的肿瘤无进展中位时间为11.3个月。

　　与其他同类药物相比，DS-8201具备更加优异的治疗数据。

　　为什么DS-8201拥有如此有效的抗癌效果？这要从它本身的抗癌机制说起。抗体偶联药物是一类全新的抗癌药物，本质就是把靶向药的精准和化疗药的高效结合起来，定点爆破精准狙杀癌细胞。

　　与一般的靶向药和化疗药相比，DS-8201是“特殊的一个”，它能同时具备了两种药物的优势。

　　DS-8201由两部分组成：

　　第一部分是针对HER2靶点的抗体（曲妥珠单抗），可以精准识别并结合HER2高表达甚至低表达的癌细胞；

　　第二部分是剧毒的化疗药（拓扑异构酶I抑制剂），抗体和化疗药中间是通过一个四肽的连接子连到一起。药物抗体比为8，也就是说一个抗体分子可以携带8个化疗药分子，具体如下图，橙色小圆球就是化疗药：

　　所以，肿瘤患者注射了DS-8201之后，抗体会带着化疗药去找肿瘤细胞，然后精准的给肿瘤细胞下毒，毒死它们。这种药物设计结合了靶向药的精准和化疗药的高效，既避免了全身使用化疗药的毒副作用，也比单独使用靶向药具有更强的杀伤能力，一举两得。

　　DS-8201的上市，不仅为乳腺癌患者带来了更加有效的治疗药物，更是在肺、胃、肠癌领域都获得了优异的结果。相信DS-8201未来能为更多Her2突变患者带来获益，也希望DS-8201尽快在中国取得进展，给国内患者带来更多希望。

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