Enhertu（DS-8201a）治疗HER2阳性非小细胞肺癌、结直肠癌和其它实体瘤

　　最近一期《CancerDiscovery》（DOI:10.1158/2159-8290.CD-19-1014）报道了Enhertu（T-DXd，DS-8201a）治疗HER2阳性非小细胞肺癌、结直肠癌和其它实体瘤的一期临床结果。

　　截止2019年1月，共60例HER2表达阳性（不包括乳腺癌和胃癌）或HER2突变的实体瘤患者纳入临床试验，其中结直肠癌20例，非小细胞肺癌18例，其它实体瘤22例（唾液腺癌8例，HER2突变乳腺癌，食管癌，子宫内膜癌，佩吉特骨病和胆管癌各2例，胰腺癌，宫颈癌，骨外黏液样软骨肉瘤和小肠腺癌各1例；患者入组前接受的治疗线程中位值为3，其中20例超过5。

　　59例患者接受了至少1个疗程的T-DXd（6.4mg/kg，每三周一次），49例患者终止治疗，其中34例因疾病进展，5例因不良反应，2例死亡，2例因患者意愿，1例其它原因；仍有10例患者继续T-DXd。

　　※非小细胞肺癌

　　18例非小细胞肺癌患者，中位年龄58岁，女性72.2%，PS评分均小于2，入组前有5例接受过抗HER2治疗，4例使用过EGFR靶向药，1例使用过ALK靶向药。

　　总有效率55.6%，疾病控制率77.8%，中位无进展生存期11.3月，中位总生存期未到达，见下图。

　　其中11例HER2突变患者（8例20外显子插入突变，2例跨膜区突变G660D，1例胞外结构域突变S310F）的总有效率72.7%，疾病控制率90.9%，中位无进展生存期11.3月，中位总生存期17.3月。HER2突变患者的疗效与HER2蛋白表达状态无关，可能与T-DXd独特的作用机制有关。HER2突变通过形成同二聚体或异二聚体加强了内化，增强了T-DXd的抗肿瘤活性。HER2突变患者的肿瘤缩小程度比仅有HER2蛋白表达的患者更深。

　　※结直肠癌

　　20例结直肠癌患者，中位年龄59.5岁，女性45%，PS评分均小于2，KRAS突变5例，NRAS突变2例，入组前没有患者接受过抗HER2治疗，12例使用过EGFR靶向药，16例使用过抗血管生成药物，18例使用过伊立替康。

　　总有效率5%，疾病控制率80%，中位无进展生存期4月，中位总生存期15.6月，见下图。

　　其中6例HER2突变（2例V777L，V842I，R678Q，T733I和20外显子插入突变各1例），4例稳定，1例进展，1例未复查。

　　对于9例HER2蛋白高表达（IHC3+）的患者，仅1例部分缓解，总有效率为11.1%，疾病控制率100%。伊立替康和exatecan衍生物同属拓扑异构酶1抑制剂，这可能是T-DXd疗效欠佳的原因之一。KRAS和NRAS突变也可能削弱了T-DXd的敏感性。

　　※其它实体瘤

　　20例其它实体瘤患者的总有效率40.9%，疾病控制率81.8%，中位无进展生存期11.1月，中位总生存期23.4月，见下图。

　　※不良反应

　　不同肿瘤类型的不良反应类似，3级以上比例62.7%，严重不良反应比例30.5%。23.7%的患者因不良反应减量，常见3级以上不良反应为贫血（25.4%），中性粒细胞减少（20.3%），白细胞减少（18.6%）,血小板减少（15.3%），食欲下降（6.8%），谷草转氨酶升高（5.1%），粒细胞减少性发热（5.1%）和低钠血症（5.1%）。8.5%的患者因不良反应永久停药，其中2例肺炎，1例间质性肺炎。2例患者死于药物相关的不良反应。

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