看似靶点一致, 用药选择可能完全不同! 抗癌药物选择的这些门道, 更值得关注

　　最近几年，抗癌新药主要集中在两大领域：靶向药和免疫治疗。免疫治疗以PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体等免疫检查点抑制剂为主，而靶向药包括了小分子抑制剂、大分子单抗以及由单抗联合化疗药组成的抗体偶联药物（ADC）

　　靶向药最早出现在20世纪末，在过去的二十多年里，随着生物研究尤其是基因测序和制药工业的不断进步，现在的靶向药研发相比于以前更加的精细，其中一个突出的例子就是：同一个基因，不同位点的突变；甚至是同一个基因同一个位点，不同形式的突变，都已经解析出确切的生物学意义，从而研发出针对性的靶向药——换句话说，即使是同一个基因的突变，不同的突变形式，含义可能完全不同，不可以混用靶向药。

　　以EGFR突变的非小细胞肺癌为例，EGFR这个基因其实突变的形式非常多样、五花八门，其中病友们最常听说的突变主要是：L858R、19缺失突变以及T790M突变。

　　L858R和19缺失突变，是最常见的敏感突变，对一代药、二代药、三代药均敏感；而T790M突变，是最常见的耐药突变，对一代药和二代药均耐药，只能选择三代药——这是十几年来，绝大多数医生和病友普遍的认知。

　　但是，最近一年来的研究越来越证明：L858R突变和19缺失突变，并不相同，单独使用靶向药单药治疗，不管是一代药、二代药还是三代药，L858R突变的病人，疗效更差，生存期更短。

　　2016年发表的一项纳入了13项大型三期随机对照临床试验的荟萃分析显示：19缺失突变的病人，相比于L858R突变的病人，接受相同的EGFR靶向药单药治疗的前提下，疾病进展风险小25%-40%。

　　随后，不断有类似的研究提示：接受相同的EGFR靶向药单药治疗的前提下，19缺失突变的病人，总生存期也更长。因此，越来越多的专家提出：19缺失突变的病人，和L858R突变的病人，应该区别对待，推荐不同的治疗方案。

　　比如，2019年底，何健行教授开展的一项网络分析就发现，针对19缺失突变的晚期非小细胞肺癌患者，最佳的一线治疗方案似乎是直接使用三代靶向药奥希替尼；而针对L858R突变的晚期肺癌患者，最佳的首先方案似乎是靶向药联合化疗（尤其是铂类+培美曲塞）。

　　上述的还只是两个最常见的敏感突变，事实上还有众多不计其数的少见突变，到底该如何选择，一直以来没有太多的数据。前不久，有两项重磅研究给出了初步的答案。

　　01

　　2019年12月底，JCO杂志发布了三代靶向药奥希替尼治疗36例EGFR少见突变的晚期肺癌的临床数据。

　　【36例病友包括19例G719X突变的患者（其中有2例同时有G719X和S768I），9例L861Q突变的患者（其中2例同时有L861Q和G719X），8例S768I突变的患者，1例L747S突变的患者，1例S720A突变的患者，1例18缺失突变的患者，1例20外显子插入突变的患者。】

　　36名患者中，22人未接受过其他治疗直接尝试了奥希替尼，11例患者是一线治疗失败后尝试奥希替尼，3例患者是二线治疗失败才尝试奥希替尼。

　　结果显示：客观有效率为50%，疾病控制率为89%，疗效维持的中位时间为11.2个月，中位无疾病进展生存时间为8.2个月。

　　如果把不同的突变类型，拆开来看：

　　L861Q突变的患者，有效率为78%；

　　G719X突变的患者，有效率为53%；

　　S786I突变的患者，有效率为38%。

　　三种不同突变的病人，中位无疾病进展生存时间分别为15.2个月，8.2个月和12.3个月——这样研究提示，G719X、L861Q以及S768I突变的病友，可以考虑奥希替尼治疗，尤其是L861Q突变的病人，有效率达到了78%，无疾病进展生存期达到了15.2个月，基本和L858R、19缺失突变这两种最常见的敏感突变很类似的疗效了。

　　02

　　一直以来，二代靶向药阿法替尼是唯一获得国内外药监部门正式许可的，用于EGFR少见突变的首选靶向药。自然，阿法替尼这方面的的研究也不会少。

　　2020年1月，JTO杂志上公布了截止目前，样本量最大的EGFR少见突变的晚期肺癌治疗数据——693例接受阿法替尼治疗的EGFR少见突变的晚期非小细胞肺癌患者的汇总分析。正因为样本大，作者得以分析各种各样的少见突变，甚至一部分罕见突变。

　　研究者把少见突变分成五大类：

　　第一类，T790M突变，占25%；

　　第二类，20号外显子插入突变，占21%；

　　第三类，G719X，L861Q，S768I（这三个其实是少见突变里，相对而言最常见的三个，矮子里面拔将军），占29%；

　　第四类，混合突变，也就是同时有不少于2个的少见突变组合而成，占12%；

　　第五类，其他罕见突变（包括90多种各种各样发生率很低的罕见突变），占13%。

　　接受治疗后，有如下几点重要的结论：

　　1）第四类，混合突变的患者，疗效最好。这类患者，有效率达到了77.1%，中位治疗时间达到了14.7个月。疗效排名第二的，是第三类，G719X，L861Q，S768I，这类患者有效率60%，中位治疗时间达到10.8个月（三个不同的突变，时间分别是14.7,10.0和15.6个月）。

　　另外3类病人，接受阿法替尼治疗生存时间都不咋地；不过，第五类病人治疗后有效率还是高的，达到了65%，不过疗效维持时间不够。

　　2）不同的罕见突变，疗效大相径庭。阿法替尼对如下这些罕见突变的患者可能有效，对其他的七八十种罕见突变几乎无效。

　　可能有效率的罕见突变是：E709_T710>D,E709X,T725M,V717A,K739_I744dup6,L747_P753>Q,L747P,Q787Q,R776H,V765M,L861P,L858M,H870R,Exon21Del（这些奇奇怪怪的符号，相信没有什么人可以记住，写在这里主要是当做字典用，万一有病友基因检测报告出现上市的突变，可以到这里来查询）。

　　此外，该研究团队，为了更方便大家查询各种少见突变、罕见突变接受阿法替尼治疗后的疗效情况，专门做了一个网站（不过是英文的），输入相应的突变类型后，各种详细的数据就会出现。网址是：www.uncommonEGFRmutations.com。

　　接下来，有病友肯定要问了：如果自己有EGFR突变，但是不幸的是不属于可能会对目前已有的EGFR靶向药起效的突变（比如20号外显子插入突变，比如那七八十种对二代药、三代药都不怎么敏感的少见突变等），治疗上该如何考虑？

　　针对这部分人群，根据最新的治疗指南，我们还是会推荐：PD-1抗体联合化疗，并且酌情加上贝伐单抗。

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