黑色素瘤免疫治疗！百时美施贵宝/Nektar明星免疫刺激疗法bempeg获美国FDA孤儿药资格！

　　美国食品和药物管理局(FDA)近日授予Nektar Therapeutics免疫刺激疗法bempegaldesleukin(bempeg，NKTR-214)孤儿药资格(ODD)，用于治疗IIB-IV期黑色素瘤。目前，百时美施贵宝(BMS)正与Nektar Therapeutics合作开发bempeg与抗PD-1疗法Opdivo(欧狄沃，通用名：nivolumab，纳武利尤单抗)的免疫组合方案，用于治疗多种类型肿瘤。

　　孤儿药(Orphan Drug)是指用于预防、治疗、诊断罕见病的药品，而罕见病是一类发病率极低的疾病的总称，又称“孤儿病”。在美国，罕见病是指患病人群少于20万的疾病类型，罕见病药物研发方面的激励措施包括各种临床开发激励措施，如临床试验费用相关的税收抵免、FDA用户费减免、临床试验设计中FDA的协助，以及药物上市后针对所批准适应症为期7年的市场独占期。

　　bempeg是一款CD122偏向性IL-2通路激动剂，通过靶向存在于自然杀死细胞(NK cell)、CD4+T细胞、CD8+T细胞表面的CD122特异性受体，刺激体内的这些抗癌免疫细胞的增殖。CD122也被称为白细胞介素-2受体β亚基，是一种重要的信号受体，已知能增加这些效应T细胞的增殖。在临床前和临床研究中，bempeg治疗导致这些细胞快速扩增并动员到肿瘤微环境中去。

　　Opdivo属于PD-1免疫检查点抑制剂，旨在克服免疫抑制;bempeg则属于免疫刺激疗法，已被证实可增加肿瘤浸润细胞、T细胞克隆和PD-1表达。Opdivo与bempeg具有2种不同的、互补性的作用机制;将2者联合用药具有提高机体免疫系统对抗癌症的能力，该组合已被证实能够将基线肿瘤由PD-L1阴性(<1%)转变为PD-L1阳性(≥1%)。

　　增加体内肿瘤浸润性淋巴细胞(TILs)数量来补充免疫系统，这一点至关重要，因为许多患者因体内缺乏足够的TILs细胞群，导致难以从目前已获批的免疫检查点抑制剂中受益。将免疫检查点抑制剂联合T细胞增殖可产生协同作用，从而为患者提供一个新的治疗选择。

　　bempeg可刺激抗癌免疫细胞的增殖

　　BMS于2016年9月与Nektar达成临床合作，评估抗PD-1疗法Opdivo(欧狄沃，通用名：nivolumab，纳武利尤单抗)联合bempeg用于治疗多种类型癌症。2018年2月，双方又达成了一笔总额高达36亿美元的全球战略开发和商业化合作，共同开发bempeg与Opdivo及Opdivo+Yervoy在9种肿瘤类型20多种适应症中的联合应用，以及与来自2家公司或第三方的其他抗癌药的组合。

　　今年1月，双方修订bempeg+Opdivo的战略合作协议，此次修订包括启动一项新的联合开发计划，根据该计划，双方将对bempeg+Opdivo组合当前的临床开发项目进行扩展，从3项正在进行的注册试验(一线治疗转移性黑色素瘤、一线治疗不适合顺铂的转移性尿路上皮癌、一线治疗转移性肾细胞癌)扩展至纳入2项额外的注册试验(辅助治疗黑色素瘤，肌肉浸润性膀胱癌)。此外，为了支持未来的注册试验，双方将启动一项I/II期剂量递增和扩展研究，评估bempeg+Opdivo联合阿西替尼(axitinib)一线治疗肾细胞癌(RCC)的疗效。这些研究的费用将根据原始合作协议中概述的费用分摊进行分摊。作为新战略合作协议的一部分，百时美施贵宝将独立开展和资助一项针对bempeg+Opdivo一线治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的I/II期剂量优化和扩展研究。

　　目前，bempeg+Opdivo免疫组合已进入3项III期临床试验，包括：一线治疗不可切除性或转移性黑色素瘤(NCT03635983)、一线治疗晚期肾细胞癌(NCT03729245)、一线治疗不适合顺铂化疗的肌肉浸润性膀胱癌(NCT04209114)。

　　治疗黑色素瘤方面，2019年8月，美国FDA授予了bempeg+Opdivo免疫组合一线治疗不可切除性或转移性黑色素瘤的突破性药物资格(BTD)。

　　此次BTD，基于I/II期临床研究PIVOT-02的转移性(IV期)黑色素瘤患者队列数据。结果显示，截止2019年3月29日，中位随访12.7个月，接受NKTR-214+Opdivo免疫组合一线治疗的38例疗效可评估患者中，总缓解率(ORR)为53%(20/38)、完全缓解率(CR)为34%(13/38)、疾病控制率(DCR：CR+PR+SD，完全缓解+部分缓解+疾病稳定)为74%。在基线PD-L1阴性(n=14)、PD-L1阳性(n=21)、PD-L1状态未知(n=3)、乳酸脱氢酶高于正常参考值上限(LDH>ULN，n=11)、肝转移(n=10)各亚组中，总缓解率分别为43%、62%、33%、45%、50%。(生物谷Bioon.com)

　　原文出处：美国FDA孤儿药数据库、Nektar Therapeutics、BMS

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