五大肿瘤、十项研究最新进展

　　2020年AACR（美国癌症研究协会）年会第一部分在美国时间4月27日-4月28日以线上虚拟会议模式举行的。今天，AACR第一天会议报道已经结束，惊艳的研究数据不少，特别是肺癌靶向及免疫治疗，另外乳腺、肾、前列腺等癌种也有新研究结果。一起来看看。

　　一、肺癌

　　1.恒瑞PD1+阿帕替尼治疗小细胞肺癌

　　恒瑞PD-1单抗卡瑞利珠单抗注射液加阿帕替尼治疗广泛期SCLC（小细胞肺癌）的II期PASSION研究公布了结果。

　　主要纳入铂类化疗进展后的SCLC患者。试验人群共分为3组，1.Camrelizuma200mgQ2W+阿帕替尼375mgQD（阿帕替尼每日连服）;2.Camrelizuma200mgQ2W+阿帕替尼375mgQD(5天用药，2天停药）；3.Camrelizuma200mgQ2W+阿帕替尼375mgQD(7天用药，7天停药）直到出现疾病进展，不可接受毒性反应，或调查者决定退出。

　　最佳反应方面，QD组（阿帕替尼每日服用组）的ORR（客观缓解率）为34.0%，DCR（疾病控制率）为68.1%。化疗敏感患者的ORR为37.5%。DCR为75.0%。化疗抵抗的患者有效率为32.3%，DCR为64.5%。

　　QD队列（阿帕替尼每日服用组）的中位OS为8.4个月；6个月的OS为63.3个月；12个月的OS为36.3个月。化疗敏感组的中位OS为9.6个月；化疗抵抗组的中位OS为8.0个月。

　　全部患者的反应方面，QD组的中位DOR为6.2个月，全部患者的中位DOR为5.7个月。

　　主要不良反应（发生频率≥20%）为高血压（57.6%），其中3级以上不良反应发生率为25.4%，AST增高（40.7%），白细胞计数减少（39.0%），血小板计数减少（39.0%）。

　　2.Capmatinib数据更新，治疗MET14突变颅内ORR达54%！

　　Capmatinib为MET高选择性抑制剂，已经获得FDA授予优先审评资格。在GEOMETRYII期研究中，纳入了MET14跳跃突变或MET扩增的晚期NSCLC患者，接受Capmatinib进行治疗。队列4（经治的患者，2/3线）研究结果显示，BIRC评估的ORR为40.6%，DCR为78.3%，中位DOR为9.72个月；研究者评估的ORR为42%，DCR为76.8%。

　　对于初治的患者（队列5b），BIRC评估的ORR为67.9%，DCR为96.4%，中位DOR为11.14个月；研究者评估的ORR为60.7%，DCR为96.4%。

　　对于13例出现脑转移的MET14突变患者，颅内ORR达到了54%（BIRC评估，7/13），其中4例所有脑转移灶都完全缓解，达到CR。另外3例PR的患者情况：一例3个病灶完全缓解，4个病灶稳定；一例2个病灶完全缓解，1个稳定；另一例1个病灶完全缓解，3个稳定。

　　这7例患者中有3例既往做过脑部放疗，有5例在入组时有颅内进展的迹象。大会上还报道了一个真实案例，73岁女性患者既往接受过K药和全脑放疗，2018年2月开始接受Capmatinib后首次CT显示达到多病灶完全缓解，目前已经持续了25个月以上的治疗。

　　综上，Capmatinib一线及后线治疗MET异常NSCLC患者都展现了很不错的疗效，后线ORR维持在40%以上。初步数据显示，该药的入脑能力可观。

　　3.阿美替尼治疗T790M突变NSCLC，ORR达68.9%

　　阿美替尼是豪森药业研发的国产第三代EGFR-TKI，近几个月已经在国内获批上市。本次会议报道了阿美替尼APOLLOII期研究的数据更新。共分析了244例患者，其中23例患者评估了脑转移疗效。

　　结果显示，总人群的ORR为68.9%，DCR为93.4%，中位PFS为12.3个月，中位DOR为12.4个月。脑转移疗效评估，ORR为60.9%，DCR为91.3%，中位PFS为10.8个月，中位DOR为11.3个月。从瀑布图来看，总人群及脑转移亚群的疗效相似。

　　安全性方面，总人群的3级及以上药物相关不良反应发生率为15.6%，药物相关严重AE发生率为5.3%。

　　阿美替尼作为首个上市的国产第三代EGFR-TKI，展现了不错的入脑能力，后续可期。

　　3.伯瑞替尼治疗MET异常NSCLC，ORR达30.5%

　　伯瑞替尼治疗c-Met异常的晚期非小细胞肺癌的I期临床试验结果公布这是一个开放性、多中心的I期临床研究，共纳入37例经治但未接受过c-Met抑制剂或HGF靶向治疗的局部晚期或转移性晚期NSCLC患者(NCT02896231)。研究分为剂量递增（19例）和剂量扩展（18例）两个阶段进行。

　　研究结果显示，8例患者仅检出c-MET过表达，11例仅携带Ex14跳读，8例仅检出MET基因扩增，另外10例患者检出不止一种MET变异。伯瑞替尼总体耐受性良好，未出现剂量限制性毒性。在所有可评估疗效的患者中（N=36），伯瑞替尼的ORR为30.5%(11/36)，疾病控制率（DCR）为94.4%(34/36)。

　　亚组分析显示，c-MET过表达、扩增或Ex14跳跃突变的患者中，ORR分别为30.6%,41.2%和66.7%；在携带c-MET过表达且伴随基因扩增的患者(N=6)中的ORR为50%；在携带MET基因Ex14跳读且伴随基因扩增的患者(N=4)中，ORR达100%。

　　4.肿瘤浸润淋巴细胞疗法挑战PD-1耐药性肺癌

　　TIL疗法治疗PD-1耐药性非小细胞肺癌患者的1期结果积极。其实在去年的ASCO年会上，IovanceBiotherapeutics公司就公布了其创新细胞疗法LN-145和lifleucel在治疗宫颈癌和黑色素瘤患者时的出色临床结果，得到了业界的广泛关注。而在今年的AACR年会上，H.LeeMoffitt癌症研究中心的研究人员将公布基于TIL的细胞疗法治疗NSCLC患者的1期临床试验结果。在12名能够评估的NSCLC患者中，TIL疗法ORR达到25%，其中两名患者达到持久的CR完全缓解。值得注意的是，这些患者已经接受过PD-1抗体的治疗并且疾病继续进展。

　　大多数患者的肿瘤在接受TIL治疗后有所缩小，在接受治疗后的第一次CT扫描时，肿瘤病变直径平均缩小38%。

　　5.波齐替尼治疗Exon20ins突变，虽败但疗效持久

　　正在进行的ZENITH20II期试验初步结果显示，波齐替尼治疗经治的EGFR外显子20插入NSCLC患者，DCR为68.7%。ORR为14.8%，未达到预设的主要研究终点（ORR95%CI下限＞17%）。

　　在115名总人群中，有79名患者达到疾病稳定或者缓解，平均反应持续时间（DOR）为7.4个月(95%CI,3.7-9.7)。

　　波奇替尼治疗患者的中位PFS为4.2个月，相比之下，既往其他一代/二代EGFR-TKI治疗20ins的中位PFS只有2个月左右，已经相当不错。在既往接受过1，2，3或更多线治疗患者的亚组中，ORR相当一致，分别为14.3%、13.8%和16.2%。在先前没有用过EGFRTKI治疗的患者中观察到最棒的ORR（17.4%)，没有脑转移的患者ORR为15.5%，ECOG表现状态为0患者ORR为18.9%。

　　6.STK11和KEAP1或可预测K药一线治疗PDL1阳性NSCLC

　　通过KEYNOTE-042，对STK11和KEAP1基因突变状态的关系和疗效进行分析。该研究为帕博珠利单抗单药（K药）治疗对比以铂为基础的化疗作为一线治疗PD-L1阳性NSCLC的经典研究。携带STK11基因突变的患者对比不携带STK11基因突变的患者，PDL1的TPS表达趋向于更低。在携带和不携带KEAP1的患者中，TPS趋向于相似。

　　无论是携带STK11基因突变还是STK11野生型的患者，帕博珠利单抗都比化疗展示了更好的疗效，分别为31.3%vs5.9%和29.4%vs23.6%。无论是携带KEAP1基因突变还是KEAP1野生型的患者，帕博珠利单抗都比化疗组展示了更好的疗效，分别为35.5%vs18.2%和28.6%vs22.9%。

　　无论是在携带STK11基因突变还是STK11野生型的患者中，帕博珠利单抗组都比化疗组显示出了更长的OS,分别为18vs8个月和17vs12个月。

　　无论是在携带KEAP1基因突变还是KEAP1野生型的患者中，帕博珠利单抗组同样比化疗组显示出了更长的OS，分别为17vs9个月和17vs12个月。

　　虽然K药OS获益无视这两个基因突变情况，不过，STK11和KEAP1突变患者的OS获益要少于无突变的患者。

　　不过，在PFS方面，STK11阴性患者从K药获益明显减少（HR=0.91vs0.75）。KEAP1阴性患者从K药获益明显减少（HR=0.96vs0.67）。

　　二、乳腺癌

　　1.高危HER2阴性乳癌新辅助出高方案，Durvalumab+奥拉帕利+紫杉醇三药创37%的病理完全缓解率。

　　高危HER2阴性乳癌的新辅助治疗疗效一直有待临床提升，鉴于此前PDL1单抗durva+奥拉帕尼在BRCA突变HER2阴性乳癌的高有效率，在此次的AACR上，就报道了一项将该方案提升到高危乳癌患者术前新辅助的一项2期临床研究I-SPY2的研究结果。研究纳入了II/III期HER2阴性的高危乳癌患者，这些患者必须有明确的靶病灶（大小≥2.5cm），ECOG评分＜2分。如果激素受体是阳性，需要经MammaPrint评分评估为高复发风险患者。所有患者整体治疗计划为术前新辅助+手术+术后辅助的治疗方式。

　　所有患者分组至两组，73例患者接受durvalumab+奥拉帕利+紫杉醇的新辅助治疗；299例患者接受了紫杉醇80mg/㎡每周一次，共12周期的治疗。术前，所有患者还要接受AC方案4周期的治疗。主要研究终点为pCR（病理性完全缓解）。

　　最终结果显示，单纯紫杉醇的新辅助治疗组的pCR率为20%，durvalumab+奥拉帕尼+紫杉醇的pCR率为37%，提升近一倍的完全缓解率。将入组患者按照分子特征进一步细分2个亚组，在HER2阴性/ER阳性（高复发风险）人群中，两组的pCR率分别为14%：28%，在三阴性乳癌中，两组的pCR率分别为27%：47%。

　　不良反应方面，两组3/4级的不良反应发生率分别Wie58%、41%。主要是发热性粒细胞减少、结肠炎、肾上腺功能不全等。

　　2.OS提升近一倍，免疫激动剂+PD1，开创乳癌新免疫治疗模式

　　免疫之于乳腺癌，既往的多项研究已经证实单药使用疗效是很一般的，比如在keynote086研究中，整体的后线有效率为5.3%。因此，乳癌的免疫研究更多倾向于联合方向。在此次AACR大会上，就公布了一项IMPRIME1研究，采用了一种免疫激动剂PGG联合K药进行三阴乳癌的后线用药。结果显示，相比单药，各疗效指标有了长足的提升，有效率达16%、OS提升到16.4个月。安全性可靠。

　　且更为有趣的是，在入组治疗的44例三阴患者中，其中有12例属于既往伴有激素受体阳性，经过内分泌治疗后转化为三阴乳癌的患者。对于在这类既往内分泌型转化而来的三阴乳癌患者，盖新方案的有效率更高，达到50%,，中位OS是17.1个月。是该方案的优选人群。

　　三、KRAS突变肿瘤

　　1.KRAS突变在各癌肿的发生率

　　一项研究分析了来自97个不同癌种的64217个肿瘤标本中KRAS突变的情况。共有644757种突变。RAS通路异常在多个癌种都可发现，常见的包括胰腺癌（77.7%）、结直肠癌（44.8%）、NSCLC（31.2%）、乳腺癌（1.1%）和间皮瘤（0.5%）。

　　对于KRAS突变不同的亚型，在各个癌种的分布也不尽一致。比如KRASG12C在NSCLCvs结直肠癌vs胰腺癌发生率为48%vs10%vs1%。G12D在胰腺癌和结直肠癌中占比较高，为47%和44%，NSCLC为17%。G12R突变在胰腺癌占了17%，NSCLC为1%，结直肠癌为2%。

　　KRAS突变的患者容易出现其他位点共突变。比如NSCLC患者KRAS常与STK11、ATM、KEAP1和RBM10共突变，胰腺癌常出现KRAS与CDKN2A、TP53和SMAD4共突变，结直肠癌的KRAS常与PIK3CA、APC共突变。

　　2.VS-6766联合defactinib治疗KRAS突变实体瘤，ORR最高67%

　　VS-6766是RAF/MEK抑制剂，defactinib为FAK抑制剂，两者联用在理论上可更全面地抑制癌细胞用来产生耐药性的信号通路。

　　在这项1期研究中，纳入了RAS突变的晚期实体瘤患者（包括低级别浆液性卵巢癌、KRAS突变NSCLC及RAS突变结直肠癌），接受VS-6766和defactinib进行联合治疗。结果显示，总体低级别浆液性卵巢癌患者的ORR为50%（4/8），KRAS突变卵巢癌的ORR为67%（4/6），其中1例PR持续了1年以上。与既往的数据相比，这类患者用化疗的ORR＜10%，曲美替尼为26%，binimetinib为24%，司美替尼为15%，这意味着双靶治疗带来疗效提升。

　　在携带KRAS突变的NSCLC患者中（n=10），DCR为80%。

　　四、肾癌

　　溶瘤病毒+PD1治疗肾癌，DCR可达75%！

　　Pexa-Vec是一款溶瘤性病毒疫苗，经工程化表达GM-CSF（重要的免疫细胞因子）。在REN026研究中，纳入初治或经治的晚期肾细胞癌患者，使用PD1单抗Cemiplimab联合Pexa-Vec进行治疗。

　　结果显示，16例可评估患者中，共有75%患者都出现肿瘤减小，9例患者肿瘤负荷缩小了≥30%。最佳ORR为37.5%，其中一例达到完全缓解CR。DCR为75%。中位PFS未达到。

　　五、前列腺癌

　　T药+恩杂鲁胺治疗去势抵抗性前列腺癌，PFS和OS未能获益

　　IMbassador250III研究纳入了阿比特龙治疗失败的晚期去势抵抗性前列腺癌患者，随机分为PDL1单抗T药+恩杂鲁胺组或恩杂鲁胺组。

　　结果显示，两组的中位rPFS并没有差异，为4.2vs4.1个月。

　　T药+恩杂鲁胺组也未能到来中位OS的延长，为15.2vs16.6个月（P=0.28）。两组1年生存率为60.6%vs64.7%。

　　免疫治疗并非万能，在某些癌种上仍然会遭到碰壁，希望未来可以针对获益人群筛选进行更多的研究，来突破困境。

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