PARP抑制剂：抗癌突破不断 实体瘤克星

乏ADP-核糖转移酶活性。

　　新晋成员，彰显实力

　　PARP7：助力肿瘤躲避免疫监测

　　MonoPARP蛋白家族在与癌症、炎性疾病和神经退行性疾病发展相关的多种应激反应中起作用，其成员PARP7被证明在肿瘤中过度活跃，且在癌细胞生存中起着关键作用。研究发现，许多癌细胞都依赖PARP7来实现内在的细胞存活，而PARP7则使癌细胞能够“躲藏”在免疫系统之外。抑制PARP7可有效抑制癌细胞的生长并恢复干扰素信号传导，有效释放癌症用于躲避免疫系统，抑制先天和适应性免疫机制的“刹车”。在几种癌症模型中，PARP7抑制剂表现出持久的肿瘤生长抑制作用、有效的抗增殖活性以及干扰素信号传导恢复作用。

　　RBN-2397：First-in-class的PARP7抑制剂

　　Ribon Therapeutics在今年召开的网络虚拟AACR会上发布了相关PARP7和PARP14抑制剂的最新动态，特别是PARP7抑制剂，作为首个新晋PARP抑制剂类药物，已经在开展临床I期试验(NCT04053673)。Ribon首先也是通过HTS发现苗头化合物，针对烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)结合口袋关键区域的靶标相互作用进行了先导化合物的优化。

　　在腺苷口袋，利用与PARP7 Gly541的正相互作用，区别与其他PARP中的庞大残基的不利作用优化了选择性;同时去除芳环，以改善溶解度和微粒体稳定性，最终发现临床候选化合物RBN-2397。RBN-2397的临床前研究显示其达到了高活性和高选择性。RBN-2397对PARP7的IC50小于3nM，较其他家族成员的选择性大于50倍以上。

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