奥希替尼耐药之后 4代EGFR-TKI品种何时登场?

　　恶性肿瘤中，肺癌的发病率及致死率均为首位;肺癌类型中，NSCLC占比达85%;EGFR-TKI为NSCLC的主要靶向治疗药物，代表药物如吉非替尼、阿法替尼、9291奥希替尼等;奥希替尼为该领域极为重要的药物，已升级为一线使用。那么问题来了，奥希替尼如果再耐药，患者的希望在哪里?

　　EGFR-TKI 1/2/3代发展历程

　　1988年，首次有研究者提出将EGFR作为癌症的潜在靶点;15年后，首个EGFR-TKI吉非替尼获FDA批准上市;2005年，与1代药物耐药相关的T790M突变被发现;2011年，不同机制类型的EGFR-TKI相继被报道;2013年，2代代表药物阿法替尼获批上市;2015年，3代EGFR-TKI“神药”奥希替尼(9291)获批上市，其对患有第1代和第2代EGFR-TKI治疗失败的晚期EGFR突变型NSCLC患者表现出高而持久的应答。

　　图1.1：靶向EGFR在肺癌治疗中重大进展-时间表

　　EGFR-TKI 1/2/3代存在的不足

　　如上所述，1代EGFR-TKI，代表药物主要有吉非替尼、厄洛替尼;在治疗一段时间后，出现耐药的概率较高。市场方面，两个品种均属于重磅炸弹级别药物。

　　图2.1：1代EGFR-TKI代表药物/化学结构

　　2代EGFR-TKI主要包括阿法替尼、达克替尼和尼拉替尼，它们能够不可逆地与EGFR高度结合并发挥作用，还可以阻止表皮生长因子受体家族中的其他成员，如HER-2，HER-3，ER-4等。疗效方面，大都与吉非替尼进行了头对头临床，整体获益。但，很容易出现高胃肠道和皮肤毒性，一定程度上限制了2代EGFR-TKI在临床工作中的使用和推广。

　　图2.2：2代EGFR-TKI代表药物/化学结构

　　1代所谓耐药，主要以20号外显子上的T790M突变最为常见，而奥希替尼(AZD-9291)作为3代EGFR-TKI，经FDA加速审批上市，可作为1代EGFR-TKI药物耐药后的治疗;PS：现已进入到NCCN指南一线治疗。同期开发的药物还包括WZ4002、Rociletinib(CD-1686)、HM61713、EGF816、ASP8273等。

　　图2.3：3代EGFR-TKI代表药物/化学结构

　　3代药物耐药，如之奈何?

　　随着3代药物奥希替尼进入到一线治疗，患者获益自不必说，但同时也会非常担心，“再出现耐药后，后续药物还有哪些”?且临床发现，是真的会进一步发生耐药...

　　首先要知道，针对T790M突变的NSCLC患者，Osimertinib的反应率可达61%，然而，在治疗10个月左右会再次出现对于3代TKI的耐药，可能发生的耐药主要包括耐药基因突变、旁路激活及组织学转变等。

　　再进一步研究发现，通过对患者ctDNA的检测发现有40%的患者耐药机制为合并有C797S突变，27%的患者体内已无法检测到单纯的EGFR-T790M突变基因，而其余33%患者体内并未检测到C797S突变基因，这说明针对T790M突变发生耐药的机制具有复杂性。

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