个体化癌症疫苗能否成为癌症免疫领域第三大突破?

　　免疫疗法是人类攻克癌症历史上的一个里程碑式进展，以PD-1/PD-L1、CAR-T疗法等为代表的免疫疗法改变了很多癌症患者的生活。但不是每个患者都能从中受益，仍有许多癌症患者急需新的选择。为了解决这个问题，科学家们也一直在孜孜不倦地追求新的免疫疗法，个体化癌症疫苗就是其中的一种。

　　事实上，个体化癌症疫苗已成为近年来癌症免疫疗法研究领域的一颗新星，并被人类寄予厚望。2019年，《麻省理工科技评论》已将癌症疫苗评选为年度“十大突破性技术”之一。随着个体化癌症疫苗取得的进展和突破，它已被誉为继免疫检查点抑制剂和CAR-T疗法之后，癌症免疫领域或将会出现的第三大突破。

　　那么个体化癌症疫苗究竟是什么?它因何而被寄予厚望?目前的在研个体化癌症疫苗又主要治疗哪些疾病呢?

　　专杀癌细胞的疫苗

　　用疫苗治疗癌症的理念并不算新，早在100多年前，人们就意识到体细胞的突变可以带来新的免疫原性——基因突变会影响蛋白序列，蛋白序列的改变则会带来新的抗原表位。虽然这一理念简单易懂，但癌症疫苗一直没有得到有效的开发。在过去的几十年里，随着科学的进步和技术手段的发展，尤其是下一代测序(NGS)等技术的普及，这一创新疫苗的研发才取得了进步。

　　实际上，个体化癌症疫苗的开发是基于人体对癌症抗原的免疫反应。从肿瘤中释放的抗原会被像树突状细胞这样的抗原呈递细胞吞噬，经过处理后与主要组织相容性复合体相结合，呈现在细胞的表面。然后，这些呈现癌症抗原的细胞会迁移到淋巴结中，通过与T细胞表面的T细胞受体(TCR)结合，激活T细胞并促进它们的增殖。激活后的T细胞可以迁移到肿瘤附近，对肿瘤进行攻击。

　　▲癌症免疫力产生的图示(图片来源：参考资料[1])

　　癌细胞常常具有基因突变，因此会产生新抗原(neoantigen)。由于这类新抗原通常只存在于癌细胞中，正常细胞中并没有，使它们成为了开发癌症疫苗的理想抗原。个体化癌症疫苗的开发策略就是，通过基因测序从癌症患者中找到因基因突变而在癌细胞中特异性表达的新抗原，然后利用这些新抗原来构建相应的癌症疫苗，输回体内激活免疫细胞，并杀灭带有上述抗原的癌细胞。

　　因为这些新抗原只在癌细胞中表达，个体化癌症疫苗可以实现更好的精准治疗，在消灭癌细胞的同时不伤害健康组织，降低毒副作用。正因为此，个体化癌症疫苗已被研究人员视为继免疫检查点抑制剂和CAR-T疗法之后，癌症免疫疗法领域或将出现的第三个大突破。

　　三大递送平台

　　目前已有很多个体化癌症疫苗进入临床试验阶段。按照递送方式，这些疫苗可以被分为三大类：合成长多肽、RNA/DNA、和树突状细胞。这三种递送方式有着各自的利弊。

　　合成长多肽是最常见的递送个体化癌症疫苗的方式。多肽疫苗的优势在于由于是人工合成，它们的生产可以扩大化，而且多肽疫苗中可以包含多个新抗原表位，从而确保免疫细胞对疫苗产生免疫反应。长多肽片段与短多肽片段相比，除了激活CD8+ T细胞以外，还可以激活CD4+ T细胞，从而更好地激发免疫反应。不过，随着多肽链长度和多肽数目的增加，制造成本也随之提升。多肽链长度越长，人工合成时出现的错误率越高，从而限制了合成过程的产量。这些因素可能限制这类个体化疫苗未来的推广。

　　与长多肽类疫苗相比，使用DNA/RNA编码新抗原从制造工艺上来看更为简便，产品的质量检测也可以通过简单的测序来进行(多肽类疫苗的质量检测需要质谱技术)。它们可以编码多个新抗原表型，提高免疫系统产生免疫反应的机率。这类疫苗面临的最大挑战是如何将编码新抗原的DNA/RNA序列成功导入到细胞中，让它们能够被翻译成多肽片段。

　　上述两类癌症疫苗均需要在体内被树突状细胞或其它抗原呈递细胞吞噬并且处理才可能生效。与它们不同，基于树突状细胞的疫苗在体外就可以完成这一步骤，因为树突状细胞在免疫系统中的功能就是呈递抗原，所以这类癌症疫苗在激发免疫反应方面非常有效。不过，基于树突状细胞的疫苗合成需要对从血液中获取的免疫细胞进行谨慎的培养。在GMP环境下完成原先在实验室中进行的步骤，并且扩大树突状细胞疫苗的生产，需要对复杂制造工艺的大量优化。

　　Moderna等多家公司个体化癌症疫苗迈入临床

　　目前，Moderna、BioNTech、Gritstone等公司都在在开发个体化癌症疫苗，许多临床试验也正在进行，以评估这些在研疫疫苗治疗不同癌症的安全性和疗效。以下我们分享几家专注这一创新疗法开发的公司，带大家了解下个体化癌症疫苗的研究进展以及它们针对的适应症。

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