“黄金组合”Opdivo+Yervoy称霸双免疗法

　　随着免疫药物的快速发展，在肿瘤治疗领域已不再是靶向药物一家独大的状态。其中双免疗法纳武单抗（Opdivo）+依匹单抗（Yervoy）已获批治疗多个癌种，包括肺癌、肝癌、肾癌、结直肠癌、黑色素瘤五大癌种。此外，在2020ASCO会议上，该双免疫疗法再爆新数据，一线治疗MSI-H/dMMR型mCRC，ORR达69%，CR为13%；一线治疗胆道癌疗效不敌标准治疗，6个月PFS率仅为23.4%，一线治疗肺癌3年OS率达33%，联合2周期化疗，OS达14.1个月！

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　　肝癌首个获批的“双免疫”方案！

　　二线治疗ORR为32%！

　　研究设计：

　　该试验为CheckMate-040的1/2期研究，共纳入148例既往接受过索拉非尼治疗进展或不耐受的晚期肝癌患者,Child-Pugh评分为A5或A6，ECOG表现评分为0或1。这些患者随后以1:1:1的比例被随机分配到A、B、C三组中。

　　A组（n=50）:O药1mg/kg+Y药3mg/kg，（O1+Y3）每3周一次，连续4个用药周期后续贯O药240mg，每2周一次；

　　B组（n=48）:O药3mg/kg+Y药1mg/kg，（O3+Y1）每3周一次，连续4个用药周期后续贯O药240mg，每2周一次；

　　C组（n=48）:O药3mg/kg+Y药1mg/kg，（O3+Y1）其中O药每2周一次、Y药每6周一次。

　　研究结果：

　　ORR：33%（95％CI：20-48），CR为8%、PR为24%。

　　各组的具体疗效，在2019年ASCO会议上报道如下：

　　A组：ORR为32%，CR为8%，PR为24%，OS为22.8个月；

　　B组：ORR为31%，CR为6%，PR为24%，OS为12.5个月；

　　C组：ORR为31%，CR为0%，PR为31%，OS为12.7个月。

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　　纳武单抗联合伊匹单抗一线治疗胆道癌败北！

　　研究设计：

　　该试验是一项多中心、随机、双臂的II期研究（BilT-01）。旨在评估PD-1单抗opdivo(O药)联合吉西他滨/顺铂或CTLA-4抑制剂伊匹单抗（ipilimumab，Y药）一线治疗晚期不可切除性胆道癌患者的。

　　研究共纳入64例患者，所有患者随机分为两组，A组患者接受吉西他滨1000mg/m2+顺铂25mg/m2(D1&D8)+纳武单抗（360mg/m2，Q3W）；B组患者接受接受纳武单抗（240mg，Q3W）和伊匹单抗（1mg/kg，Q6W）治疗，共6个月。主要终点为6个月PFS率，次要终点为ORR、PFS、OS和安全性。

　　研究结果（A组vsB组）：

　　主要终点：

　　6个月PFS率：64.2%vs23.4%；

　　次要终点：

　　mPFS：7.43vs4.13个月

　　mOS：10.6vs8.3个月

　　研究数据表明，纳武单抗+伊匹单抗组一线治疗胆道癌疗效未达预期，甚是可惜；吉西他滨+顺铂+纳武单抗组与化疗标准治疗疗效相当，OS数据还未成熟，我们也期待它能有优异的OS数据。

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　　免疫双子星后线治疗MSS型胆道癌已见初效！

　　研究设计：

　　晚期胆道系统肿瘤（BTC）预后较差，经一线、二线化疗后生存获益有限。PD-1抗体单药治疗活性较低，客观缓解率（ORR）不足10%。2020ASCO公布了一项研究，评估了纳武单抗联合伊匹单抗后线治疗胆管癌患者的疗效和安全性。

　　研究纳入39例转移性BTCs（胆道肿瘤）患者，其中33名(85%)曾接受过系统治疗(0-2线)。16名患者为肝内胆管癌，10名患者为肝外胆管癌，13名患者为胆囊癌。所有患者都接受O药（3mg/kg）和Y药（1mg/kg）治疗，每3周一次，共4次，之后接受O药（3mg/kg）每2周一次。治疗持续长达96周。研究主要终点为疾病控制率（DCR）。

　　研究结果：

　　DCR：44%，胆囊癌达70%，肝内胆管癌为44%，肝外胆管癌为10%。

　　ORR：23%，胆囊癌达31%，肝内胆管癌为31%，肝外胆管癌0%。

　　mOS：5.7个月，3个月OS率为69%，6个月OS率为53%。

　　mPFS：2.7个月，3个月PFS率为51%，6个月PFS率为28%。

　　纳武单抗联合伊匹单抗双免疫联合治疗微卫星稳定（MSS）晚期胆道系统肿瘤显示出明显的临床活性，相较于临床研究中PD-1单药治疗，双免疫联合治疗的缓解率更优。

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　　MSI-H/dMMR型mCRC新一线治疗选择：纳武单抗+低剂量伊匹单抗

　　研究设计：

　　Checkmate142研究为II期临床试验，共纳入45例既往未接受过转移性疾病治疗的患者（pts）接受纳武单抗3mg/kgQ2W+低剂量伊匹单抗1mg/kgQ6W，直至疾病进展或停药。主要终点是客观应答率ORR。本次公布的为患者2年长期随访的有效性和安全性（中位随访29个月）。

　　研究结果：

　　ORR：69%，CR为13%。

　　mDOR：NR。

　　mPFS：NR，2年PFS率为74%。

　　mOS：NR，2年OS率为79%。

　　安全性：10例（22%）患者出现3-4级治疗相关不良事件（TRAEs）；3例（7%）患者因3-4级TRAEs导致停药。

　　相较于之前的数据，此次ORR和CR都有提高，ORR从60%提高到69%，CR从7%提高到13%，纳武单抗+低剂量伊匹单抗显示出稳定、持久的临床获益，并且随着随访时间的延长，耐受性良好，没有发现新的不良反应。O药+低剂量Y药可能是MSI-H/dMMR型mCRC患者新的一线治疗选择！

　　此前，纳武单抗+伊匹单抗已获FDA批准用于在氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康等药物治疗后进展的微卫星不稳定(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)的转移性结直肠癌患者。研究结果表明，二线治疗的ORR为46%，CR为4.2%，47%的患者发生了严重的不良反应。

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　　肺癌一线治疗获批，O+Y免疫双星两大研究惊艳亮相ASCO

　　1、Checkmate-227

　　FDA基于Checkmate-227研究的Ia部分数据批准纳武单抗联合伊匹单抗一线治疗PD-L1阳性（≥1%）NSCLC患者。本次ASCO公布的数据为该研究随访3年的结果。研究纳入了无EGFR/ALK突变的晚期初治非小细胞肺癌患者，对于Ia部分PD-L1≥1%的患者（1189例），继续随机分为三组：NIVO（3mg/kgQ2W）+IPI（1mg/kgQ6W）组、化疗组、NIVO单药（240mgQ2W）组。

　　O+Y双免对比标准化疗，OS为17.1vs14.9月，（HR：0.79；95%CI，0.67-0.93），降低了21%的死亡风险。PFS为5.1vs5.6月，（HR：0.81；95%CI，0.69-0.96），ORR为36.4%vs30.2%。在安全性方面，无论整体AE发生率（77%：82%），还是3-4级AE发生率（33%：36%），都与化疗相近。

　　2、Checkmate9LA研究

　　为了弥补免疫起效慢、假性进展等不足，9LA把双免方案优化了一下，在O+Y双免基础上加入了2周期化疗。此次大会公布了完整的数据结果，相比标准化疗，OS获益，14.1vs10.7月，HR：0.69，95%CI0.55-0.87P=0.0006。降低了31%的死亡风险。PFS为6.7vs5.0个月，HR：0.68，95%CI，0.57-0.82。ORR为38%vs25%。

　　Checkmate-227研究中，纳武单抗+伊匹单抗双免联合凭借长效、低毒、泛人群的三大治疗优势，以生存提升为最终目标，将肺癌一线疗效推到新的历史高度。而CheckMate-9LA研究更加兼顾了各类治疗方法的优势，提出了2周期短化疗联合双免的全新治疗模式，这种短期强化治疗，弥补了免疫治疗的部分短板，如早期起效慢等。这两项成功研究的意义无疑是非常巨大的，为肺癌治疗提供了新的历史契机。

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　　肾癌、黑色素瘤一线治疗均已获批，疗效优于标准治疗！

　　肾癌：

　　纳武单抗联合伊匹单抗一线治疗肾癌的获批基于CHECKMATE-214研究，患者按1:1的比例随机分组至纳武单抗+伊匹单抗组、纳武单抗单药组和舒尼替尼组。研究结果表明，两组（纳武单抗+伊匹单抗vs舒尼替尼）的OS为NE（未达到）VS25.9个月，死亡率为32.9%VS44.5%，ORR为41.6%VS26.5%，中位PFS为11.6个月VS8.4个月。

　　黑色素瘤：

　　纳武单抗联合伊匹单抗一线治疗黑色素瘤的获批基于CHECKMATE-067研究，患者按1:1的比例随机分组至纳武单抗+伊匹单抗组、纳武单抗单药组和伊匹单抗组。研究结果表明，纳武单抗联合伊匹单抗组患者的mPFS为11.5个月，确定的ORR为50%，CR为8.9%，≥6个月DOR的患者比例为76%！

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