I期临床试验表明靶向MAGE-A4的TCR-T细胞有望治疗多种实体瘤

　　过继性T细胞疗法ADP-A2M4涉及对来患者体内的T细胞进行基因改造使之表达可识别癌症抗原MAGE-A4的T细胞受体(TCR)。在美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员的领导下，针对ADP-A2M4的一项I期临床试验在包括滑膜肉瘤、头颈癌和肺癌在内的多种实体瘤的患者中获得了反应。这项林场试验获得Adaptimmune公司的资助。

　　在38名接受这种治疗的患者中，ADP-A2M4 T细胞使得9人(23.7%)获得了总体反应(OR)或者说肿瘤缩小，18人(47.4%)病情稳定。在2020年美国临床肿瘤学会年会上，主要研究者、研究性癌症治疗学教授David Hong博士在口头报告中分享这项临床试验的数据。

　　Hong说，“到目前为止，我们还没有看到用现有的细胞疗法在治疗实体瘤上取得较强的反应，这在很大程度上是因为表达的抗原不限于肿瘤。在这项临床试验中，我很受鼓舞地看到一些患者出现了持久的反应，这些结果表明这种基于TCR-T细胞的新兴技术在治疗实体瘤方面有潜力。”

　　过继性细胞疗法是一种免疫疗法的形式，它涉及对免疫细胞进行基因修饰，使之更有效地发起针对癌症的免疫反应。对于ADP-A2M4，从患者中分离出T细胞，并对它们进行基因改造，使之表达靶向MAGE-A4的TCR，其中MAGE-A4是一种通常只在睾丸中表达但存在于某些癌症中的蛋白。

　　与通过表达嵌合抗原受体(CAR)来靶向癌细胞表面蛋白的T细胞(CAR-T)不同的是，TCR-T细胞疗法能够通过识别与位于细胞表面上的免疫相关蛋白结合的蛋白片段来靶向通常在细胞内部发现的蛋白。

　　这项I期临床试验被设计为一项剂量递增研究，以评估ADP-A2M4在表达MAGE-A4蛋白的晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。参加这项临床试验的患者包括滑膜肉瘤、卵巢癌、头颈癌、胃癌、蕈样/圆细胞脂肪肉瘤、非小细胞肺癌、膀胱癌、食管癌和黑色素瘤的患者。这些参与者之前平均接受过三种全身性治疗。

　　这种TCR-T细胞疗法在参与这项临床试验的特定患者群体中取得了强烈的反应。滑膜肉瘤患者的总体反应率为43.8%，疾病控制率超过90%。在数据截止后，还有一名未确认反应的患者。这些患者的中位反应时间为28周，中位无进展生存期为20周。肺癌和头颈癌患者也出现了确认的反应。

　　大多数患者(97.4%)经历了一些治疗相关的不良事件，最常见的是低血细胞计数(淋巴细胞减少、白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血和血小板减少)。半数患者出现细胞因子释放综合征。两名患者出现了与临床试验相关的死亡，这导致对淋巴细胞清除方案和资格标准进行了修改。

　　Hong说，“这项临床试验中观察到的副作用与接受清除淋巴细胞的化疗和细胞疗法的癌症患者中经历的副作用基本相一致。这项研究是治疗实体瘤的一个很好的概念验证，并表明细胞疗法可能在这些适应症中发挥作用。”

　　这项研究是德克萨斯大学MD安德森癌症中心和Adaptimmune公司之间正在进行的战略联盟的一部分，旨在加快开发针对多种癌症类型的新型T细胞疗法。针对相关生物标志物的转化研究和分析仍在继续。这些研究结果促成了一项低剂量放射分支研究、ADP-A2M4在肉瘤中的II期临床试验和Adaptimmune公司靶向MAGE-A4的下一代T细胞疗法---ADP-A2M4CD8---的I期临床试验。

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