TACE+免疫联合靶向：为局部晚期肝内胆管细胞癌转化治疗带来新希望

　　肝内胆管细胞癌（ICC）是发病率第二的肝脏原发性恶性肿瘤，异质性强预后差，其发病率仍在不断增长。外科手术切除是目前唯一可以根治的方法，但是大多数患者确诊时已不可R0切除，而其他的多学科综合治疗方式对于改善这些患者的预后至关重要。经导管肝动脉化疗栓塞术（TACE）是中晚期不可手术切除肝癌最常见的局部治疗手段，而免疫治疗与靶向治疗近年来在肝癌治疗中取得的突破也为肝癌系统治疗带来了新曙光。2019年9月ESMO年会上，北京协和医院肝脏外科赵海涛教授领衔的PD-1单抗联合仑伐替尼后线治疗中国胆管癌研究数据显示：免疫联合方案的客观缓解率（ORR）可达30.8%。在中晚期ICC患者中尽早应用免疫联合方案可能会带来更高的ORR，为转化治疗争取机会。

　　基本情况

　　患者基本情况：患者男性，65岁。

　　辅助检查：

　　肿瘤标志物：AFP31.4ng/mL，CA19984.8u/ml。

　　肝增强MRI：左肝基本被肿瘤累及，右肝各段都可以看到转移灶，门脉左支至汇合部癌栓形成，另门脉后方可见转移性淋巴结（图1）。

　　初步诊断：原发性肝癌，ICC可能伴肝内转移、肝门区淋巴结转移（Ⅲb期）

　　治疗经过

　　1.联合治疗1个月

　　2019年7月23日行第1次TACE治疗。第一次TACE治疗后，开始特瑞普利单抗联合仑伐替尼治疗。TACE联合靶向、免疫治疗1个月后（2019年8月25日），当地医院复查上腹增强CT，可见左半肝碘油沉积良好（图3）

　　图3患者肝增强CT（2019年8月25日）结果

　　2.联合治疗3个月

　　2019年10月11日行第2次TACE治疗。联合治疗3个月后（2019年10月10日），复查肿瘤标志物：AFP5.5ng/mL，CA19915.7u/ml。

　　3.联合治疗4个月

　　联合治疗4个月后（2019年11月13日），复查肝增强MRI：肝肿瘤退至中肝静脉左侧，大部分呈坏死状，右肝未见明确转移结节，门脉后方12组淋巴结缩小明显，门脉癌栓无进展（图4）。肿瘤标志物：AFP7.7ng/mL，CA19918.3u/ml。

　　4.手术切除

　　2019年11月20日，患者于全麻下行左半肝切除+胆囊切除+肝十二指肠韧带淋巴结清扫。术中探查：肿瘤大小约13.0*10cm，其旁可见多发0.3-5.1cm子灶，右半肝未触及肿瘤样结节，并行B超证实。术后病理：左肝肿瘤大部坏死，内呈空泡及丝瓜瓤样改变（图5）。镜下：肿瘤组织大片坏死，周边残留少量肿瘤性腺管。病理诊断：肝内胆管癌，中度分化，伴肝十二指肠韧带淋巴结转移。免疫组化：CK7(+)、CEA(+)、CK19(+)、CAM5.2(+)。

　　5.术后随访

　　2019年12月19日，术后第一次复查，肿瘤标志物：AFP10.8ng/mL，CA1994.99u/ml。上腹部增强CT结果见下图（图6）。患者病情稳定，目前维持特瑞普利单抗联合仑伐替尼治疗，后续酌情调整治疗方案。

　　图6患者上腹部增强CT（2019年12月9日）结果

　　病例讨论

　　患者采用局部TACE联合特瑞普利单抗+仑伐替尼系统治疗后，肿瘤标志物显著降低，证明了该综合治疗方案的有效性，且疗效稳定。此外，肿瘤标志物检测改善结果与影像学改善结果相符，AFP和CA199或许可作为该联合方案的疗效预测指标。

　　一般来说，中晚期肝癌患者是不适合手术根治性切除的。但是近年来，随着肝癌靶向和免疫的发展，中晚期肝癌的降期转化治疗逐渐变成可能。本案例中，患者在进展期肝癌中具代表性：首诊时主瘤巨大、界限不清，伴对侧多发转移、门静脉侵犯以及区域淋巴结转移。经4个月的特瑞普利单抗联合仑伐替尼治疗后，患者获得了R0切除，我们认为这与免疫联合治疗的特点有关：

　　至肿瘤反应时间（TTR）短。治疗1月后，根据RECIST1.1评估为SD，4个月后达到PR；

　　主瘤与子灶、转移淋巴结同向反应。免疫联合治疗1个月后，患者右肝子灶大部分消失，4个月后完全消失。同时，肝门区淋巴结表现为持续缩小趋势。此外，肿瘤边界更清晰，尤其与中肝静脉的界限泾渭分明；

　　疗效协同但毒副反应轻。整个治疗过程中，患者未发生≥3级AEs，仅出现短暂的2级皮疹反应。

　　免疫联合方案获益人群筛选。近年来，随着测序技术发展和基因表达谱的深入研究，ICC的一些热点驱动基因逐渐被发现，如FGFR2、IDH1-2，以及预测免疫治疗疗效的生物标记物，如PD-L1、TMB、MSI等，但它们的临床指导价值仍存争议。本案例中，患者术后病理PD-L1（-）但仍对免疫治疗有很好的反应。由此可见，肝癌细胞PD-L1表达水平并不能单独用于PD-1单抗获益人群的精确筛选。因此，在免疫联合靶向时代，我们还需要筛选更全面的可以阐述肿瘤微环境中复杂反应的生物标志物，来进行临床管理。

　　转化治疗的机遇与挑战。免疫联合治疗为晚期ICC患者提供了约10%的转化手术机会，这些患者通常短期内即可获得SD或PR。目前大多数研究显示，免疫联合治疗的肿瘤反应持续时间（DOR）大约为9个月，超过此时间段很有可能出现继发耐药，肿瘤进展将导致手术切除机会丧失。同时，大约15-20%的肝癌患者伴有门脉癌栓，研究发现门脉癌栓对联合治疗的局部反应率显著低于肝外转移灶和肝脏肿瘤病灶，若手术时能将门脉癌栓一并切除，将极大减少患者消化道出血风险，同时更好地保护肝功能。此外，手术切除也可减少联合治疗的用药时程，降低药物治疗出现耐药的几率，减少药物相关不良反应。

　　当然，我们在临床诊疗过程中实际碰到的问题更为复杂、多样，比如：

　　免疫联合治疗下，肝内肿瘤缩小达到可整块切除（en-bloc）的标准，但肝外病灶仍存在，那么在DOR之前实施手术能否提高残余肿瘤反应率、延长生存；

　　免疫联合治疗下，肝脏肿瘤与肝外转移灶若存在异向反应，如肝脏肿瘤缩小到可en-bloc切除但骨转移灶持续增大，此时肝脏肿瘤切除有无必要；

　　免疫联合治疗获得根治性切除术后，药物使用的时限及剂量该如何调整

　　若出现继发性耐药，治疗方案该如何调整。

　　转载自：CCMTV临床频道