肺癌患者开挂式的长期生存,一场“花式”靶向治疗的马拉松
发表时间:2020-07-07 23:11:00
在我国,肺癌的发病率和死亡率均占首位,是威胁人民健康的首个恶性疾病。肺癌分为非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC),其中,非小细胞肺癌占了超过八成。随着二代基因测序(NGS)的迅速发展,靶向治疗为NSCLC治疗带来更多的临床获益。EGFR基因是非小细胞肺癌最常见的突变基因,目前,EGFR-TKI已广泛应用于EGFR敏感突变的非小细胞肺癌NSCLC患者一线的标准治疗。但靶向治疗也同样面临耐药性问题,EGFR-TKI治疗导致的获得性耐药(AR)的潜在机制是很复杂的。因此,治疗过程中需要基于NGS技术动态监测基因组,寻找耐药相关突变基因和新的治疗靶点。一个EGFR-exon19del阳性NSCLC的患者,目前通过动态监测基因组概况而调整治疗方案已经获得了高达48个月的总生存期。下面,我们一起来看下这个花式抗癌的真实案例吧~
晚期NSCLC,EGFR19DEL,一代EGFR-TKI效果显著
2015年11月,一名无吸烟史的32岁妇女由于咳嗽、右上肢和面部麻木、轻度头痛头晕就诊。系统评价表明,患者比确诊为NSCLC,IV期,T3N0M1,伴骨转移、脑转移,EGFR19外显子缺失突变(EGFR19DEL)。
从2015年12月1日开始,该患者口服吉非替尼(一代EGFR-TKI)+全脑放疗PTV30Gy/10F。定期使用唑来膦酸(4mg)静脉滴注进行骨转移治疗。
2016年6月18日,胸部CT扫描显示原发灶明显减少(图1)。疗效评估为部分缓解(PR)。
脑核磁共振成像(MRI)显示转移性疾病稳定(SD)
吉非替尼持续治疗一年后,胸腹CT表现为进行性疾病(PD)
一代耐药,三代效果差,靶化进展,山重水尽
疾病进展后患者进行了治疗期间的第一次血液NGS检测,但未发现EGFR驱动基因和其他阳性驱动基因,而ddPCR显示EGFR20外显子T790M突变(表1)。因此,选择了奥西替尼靶向治疗两个月,但无明显效果。
患者于2017年8月31日采用新方案治疗,培美曲塞/顺铂联合贝伐单抗的治疗方案首先分4个周期进行。效果PR,脑MRI显示SD。但是,化疗两周期后疾病进展。
自2018年4月起,患者再次使用吉非替尼进行治疗,不幸的是,病情在短暂的缓解后再次进展。因此患者再次进行了活检,并采取吉非替尼+安罗替尼作为下一步治疗方案。疾病部分缓解后再次进展。
NGS三次结果各不相同,千变万化
疾病再次进展后进行二次NGS发现EGFR外显子19p.E746_S752delinsI(1.54%)和BRAFV600E突变(2.09%),然后开始用吉非替尼联合维莫非尼进行靶向治疗。治疗一个月后,原发肿瘤增大。
2019年3月27日,患者进行了第三次NGS检测,结果显示EGFR外显子19p.E746_S752delinsI(39.97%),MET扩增(n=5.18)和EGFR扩增(n=4.3)。治疗方案改为吉非替尼+克唑替尼。但是,患者出现头晕症状。
2019年5月,患者右眼复视,右眼睑下垂。选择紫杉醇/卡铂加派姆单抗治疗2个周期。令人惊讶的是,肿瘤病变明显改善(图1B),右眼睑无明显异常,无明显头痛或头晕,复视消失。但出现甲状腺机能亢进伴心悸,易怒和眼睛突出等症状。患者的PS从1恶化到2,食欲不振,体重减轻,轻微头痛、无力。
精准检测指导精准治疗柳暗花明
2019年8月10日,对患者源自脑脊液(CSF)的循环肿瘤DNA(ctDNA)进行了NGS检测。观察到EGFR外显子19p.E746_S752delinsI(65.14%),EGFR外显子20p.T790M(44.51%)和RICTOR扩增(n=3.66)。目前该患者正在接受奥西替尼治疗,OS已经超过48个月。
回顾患者长达四年的治疗过程(图3),4次NGS检测,10个治疗方案。每次NGS检测,患者的基因组都发生了变化,这种结果可能是药物治疗导致的,结果也影响着后线治疗方案。
本案例的成功,有几个要点值得我们学习:
基因检测结果不是一成不变的,在治疗过程中可能发现变化;
当一种靶向药物治疗出现耐药、疾病进展,更换下一种靶向药物时,应该动态检测患者的基因组情况,有利于更精准的指导的治疗;
EGFR突变的NSCLC的治疗,并不是简单的一代TKI耐药后序贯二代、三代,只有精准的检测,才能指导精准的治疗;
以前用过的耐药后的靶向药,治疗后,根据患者情况、基因组结果,依然可以再次服用;
在治疗过程中,除了单药治疗,还可以采用联合治疗的方法,让治疗更加综合化。
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