O药固定剂量30分钟输注安全可靠！乙肝感染、EGFR突变也可用？

　　纳武利尤单抗（O药）作为全球及国内首个获批的肺癌免疫治疗药物已被广泛用于晚期非小细胞肺癌患者的临床治疗。2018年，首个以中国人群为主的III期注册临床研究，CheckMate-078证实了肿瘤免疫治疗能够为中国晚期NSCLC患者带来显著生存获益，成功将免疫治疗带入中国。而近期，在美国癌症研究协会在线年会（AACR2020）上，O药的另一项基于中国真实世界肺癌患者的IIIB期临床研究CheckMate-870研究结果公布，该研究就多项肺癌治疗领域的常见问题，特别是一些中国特色的问题进行了探索，为临床实践提供了宝贵的指导意见。

　　为了更好地理解该研究的临床意义，我们特邀CheckMate-870中国主要研究者、上海交通大学附属胸科医院肿瘤科主任陆舜教授做客访谈间，为我们深入解读CheckMate-870研究的设计思路及研究结果。

　　01、颇具“中国肺癌患者特色”的临床试验设计

　　CheckMate-870是一项开放标签的IIIB期临床研究，旨在评估以中国患者为主的经治晚期或转移性非小细胞肺癌（包括鳞癌和非鳞癌）患者在接受纳武利尤单抗单药治疗后的安全性和有效性。研究共入组400例亚裔患者，其中394例为中国患者。所有患者均接受纳武利尤单抗240毫克，30分钟，每两周一次的静脉输注，直至疾病进展或发生不可耐受毒性，最长治疗时间24个月。

　　非常独特的是，研究还纳入了17例乙肝病毒（HBV）感染患者（HBVDNA＜500IU/ml）;以及部分EGFR基因突变（34例）和ALK基因融合（10例）的患者，患者既往均接受过包括靶向治疗及化疗在内的两项系统治疗。主要研究终点为非HBV感染患者的高级别（3-5级）治疗相关选择性不良反应的发生率。

　　相比CheckMate-078研究，此次的CheckMate-870研究具有更显著的“中国”特色。对此，陆舜教授回忆了当初临床设计的三大初衷，希望能够回答以下几个问题：

　　第一个问题是，随着对纳武利尤单抗药物理解的加深，我们意识到可能30分钟以内的固定剂量滴注也是安全有效的，实际上美国后来确实批准了固定剂量的给药方式。但是在中国，CheckMate-078的给药剂量是按照公斤体重算的，因此在CheckMate-870试验设计的时候，我们也想看一看按照固定的剂量30分钟滴注到底是不是安全，或者是不是跟疗效有什么关系。

　　第二个问题是，CheckMate-078研究当初入组的时候设置了一些条件限制，比如不允许乙肝感染过的患者入组，入组的患者需要是EGFR/ALK阴性。但实际上，中国是一个乙肝高发国家，有证据表明，在中国肺癌患者当中大约有近10%到14%的患者曾经有过乙肝感染，当然这其中大部分的患者只是感染过，或者是抗乙肝病毒的药物控制良好，目前没有活动性的肝炎。对于这部分患者，免疫治疗是不是安全，这是我们当初在870设计的时候想问的一个问题。

　　第三个问题是，我们知道中国是一个EGFR突变高发的国家，关于EGFR突变的患者免疫治疗到底效果怎么样，078研究当时把这部分患者排除在外的，所以我们也想看看纳武利尤单抗是否适合中国EGFR突变患者。

　　基于这样三个问题，我们启动了CheckMate-870研究，一项兼具回答乙肝患者、EGFR阳性患者以及固定剂量30分钟输注可行性的多重真实世界问题的研究。

　　02、三连惊喜的临床研究结果

　　1.240mg固定剂量30min输注安全可靠！与传统基于体重的给药法相似

　　安全性上，CheckMate-870研究中接受240mg固定剂量30min输注的患者，整体3级以上不良反应为12.8%，引起治疗中断的3级以上不良反应发生率仅为2%。2例（0.5%）患者出现了相关性死亡（心肌炎及肺部感染）。与按体重给药的078研究的安全性报道一致，证实了固定剂量短时间输注的用药方式在中国人群可行。

　　有效率上，在中位随访9.6个月后，所有患者6个月的总生存率为75%(95%CI:70–79%)，与078研究72%的6个月OS率相当！中位PFS为3.7月(3.1–3.9)，6个月的无进展生存率为34%。

　　CheckMate-870从安全性和有效性上证明了240mg固定剂量30min给药的模式也适合中国肺癌患者。对此，陆舜教授深度解析了其意义，免疫治疗刚开始使用时，全球都是按照公斤体重算剂量，后来在美国出现了固定剂量的给药方式。按照公斤体重算的话，实际上对药物的包装要求就会比较复杂，按照固定剂量给药会使整个流程简单很多。其次，在美国也做过一个固定剂量与按公斤体重算剂量的对比研究，结果发现对于极低体重和超高体重的变化实际上并不是太大。但是在中国之前一直没有这样的研究，而这是870的一个研究重点。因为中国患者跟美国人相比体型可能略微小一点，我们通常认为中国人的中位体重在60公斤，美国是在80公斤。按照现在的固定剂量，3毫克/公斤，美国80公斤的患者差不多需要240毫克的剂量，那么这个剂量在中国人群到底是不是安全？有效性怎样？这是我们需要研究的。我们采用了固定剂量以后发现安全性没有任何问题，跟CheckMate-078相比安全性和疗效相当。这为我们临床采用固定剂量30分钟输注模式给予了理论依据！

　　2.HBV感染肺癌患者人群使用纳武利尤单抗同样安全有效！

　　研究结果显示，非HBV感染的患者3-4级治疗相关的严重不良反应为6.8%，而在HBV感染患者中，3-4级治疗相关的严重不良反应发生率为5.9%。常见治疗相关选择性不良反应包含内分泌、皮肤、肝脏、肾脏、肺等脏器的毒副反应。分组数据对比提示，乙肝感染人群使用免疫治疗是安全可靠的！

　　疗效上，HBV感染和非感染患者的客观缓解率分别为17.6%及15.4%。

　　两组中位OS均未达到，6个月OS率分别为82%：75%，可以看出，乙肝感染并未显著影响免疫治疗的近期和远期疗效。当然研究结论中也谨慎提及该研究为小样本研究。

　　对于该研究中乙肝患者接受免疫治疗后表现出的临床疗效和安全性，陆舜教授表示：我们很关心纳武利尤单抗对于乙肝感染患者的安全性，当然我们入组的这部分乙肝患者的HBVDNA在500UI/ml以下，对于活动性乙肝我们还需要用抗病毒的药物加以控制以后用药。结果发现，在这样的抗病毒药物控制下，使用纳武利尤单抗的安全性与没有HBV感染的患者是没有任何差别的，当然HBV感染人群治疗的疗效比没有HBV感染的略微差一点点，这也说明HBV感染的患者本身是一种存在免疫缺陷的人群。这部分数据为中国高发的乙肝感染肺癌患者采用免疫治疗下了定心丸。

　　3.EGFR突变患者接受免疫治疗，同样具有抗肿瘤活性！

　　EGFR突变患者适不适合免疫治疗一直存在争议，CheckMate-870研究纳入了EGFR突变靶向耐药和化疗耐药后的患者，对这类患者进行亚组分析显示，有效率上，EGFR突变患者和未突变患者的客观缓解率相当，分别为14.7%及14.2%；在总生存上，两组的OS也未见明确的曲线分离，6个月OS率分别为85%及74%。初步证明了免疫治疗对于EGFR突变患者有相同的后线治疗可能。

　　CheckMate-870研究为纳武利尤单抗的优化使用给出了理论依据，进一步推动了肺癌免疫在国内临床应用。最后，陆舜教授也对870研究的临床意义给出了评价：

　　“不同于注册临床研究CheckMate-078，CheckMate-870是真实世界的研究，所以更能反应真实世界的各种患者的特征，比如说EGFR突变的患者，或者乙肝感染但是活动受到控制的患者，以及年龄偏高的患者。我们再一次证明了在这样一个真实世界人群当中，二线使用纳武利尤单抗的安全性和疗效是确定的，而且跟CheckMate-078相当。

　　这个研究也是目前中国最大样本的使用纳武利尤单抗的二线治疗研究。在这样的大样本当中，CheckMate-870的结果也充分支持了CheckMate-078的数据，以及两个全球关键性临床研究CheckMate-017和CheckMate-057的研究结果，证实了纳武利尤单抗在中国二线治疗NSCLC的标准治疗地位。”

　　期待中国学者引领更多的“中国特色”的肿瘤免疫治疗临床研究，为肿瘤患者的免疫用药提供更多的理论依据和实践经验。

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