怎样才能让免疫药物更好用！盘点PD（L）1四大药物优化方向！

　　免疫治疗被誉为人类最有希望攻克癌症的治疗方法，在近几年里获得了很多突破性的成果，以PD1/PDL1为靶点的单抗风靡各个癌种，掀起了肿瘤免疫治疗的风潮。而药物研发还在继续，一代PD1/PDL1单抗的优化之路上，全球科研人员各展神通，纷纷生产出疗效毒性都更为优化的药物。今天盘点一下近期的四大免疫药物优化方向。

　　01、高度安全的PDL1单抗

　　2020ASCO上，一个名叫CX-072的新型双靶免疫治疗药物引起了大家的关注，80多位患者无一例发生严重免疫性肺炎和肠炎。

　　安全性高的同时，初步的临床数据显示，CX-072针对小细胞肺癌、三阴乳腺癌还有不错的疗效。

　　在免疫治疗效果、安全性不可兼得的常规认知上，CX-072却向大家提交了一份满分答卷。细究其设计精巧处，原来CX-072在抗体的CDR区域加了两把“锁”。把“屏蔽短肽”（maskingpeptide）用“底物连接子”（substratelinker）封锁住抗体CDR区。而蛋白酶（proteases）可以分解substratelinker，暴露CDR区。正常组织中由于蛋白酶少CX-072就不能发挥任何作用（CDR区被屏蔽）。因此在健康组织中保持惰性，而在肿瘤微环境中能被肿瘤特异的蛋白酶切割从而被选择性激活，暴露出抗原结合位点。所以，CX-072在正常组织中无效，保持了PD-L1分子的正常功能，降低了免疫性肠炎、肺炎和致死性心脏炎等副作用的发生几率。

　　期待该药更加成熟的数据，让更安全的免疫药物用于临床。

　　02、肿瘤细胞太狡猾双靶点提供双保险

　　今年的ASCO，也更新了一系列双抗的研究。

　　（1）PD1/PDL1双抗，IBI318更新

　　研究入组15例肿瘤患者包括NSCLC、鼻咽癌、乳腺癌、淋巴瘤；46.7%患者接受过2种以上系统治疗，最终2个PR，相较于PD1或PDL1单抗，结果貌似不一定更有优势。

　　（3）PDL1/CTLA4双抗，KN046更新

　　本次更新的是检查点抗体（主要是PD1抗体）经治的患者，共29人，包括19名鼻咽癌，9名NSCLC；安全性方面89.7%患者发生TRAE，其中6.9%为3级及以上TRAE；有效性方面ORR为12%，中位PFS2.69月，PR的3人中2名是先前PD1抗体进展患者，1名是OX40抗体进展患者。

　　（4）CTLA4/OX40双抗，ATOR-1015更新

　　剂量从0.043mg到600mg，中位经治5线，中位再组时间8.5周，药效方面目前最佳SD。21例患者20例发行了不良事件，11例为药物相关不良事件。

　　（5）PD1/LAG3双抗，MGD013更新

　　重点依然是PD1抗体经治患者，患者基线PDL1和LAG3表达都比较低。其中PD1受体饱和剂量需要大于120mg，2期推荐剂量为600mgQ2W；

　　剂量爬坡组42人中3名PR，其中TNBC，间皮素瘤和胃癌患者各1例，间皮素瘤和胃癌为PD1经治患者；

　　剂量扩展分别选择TNBC，卵巢癌和NSCLC，有效性方面TNBC中ORR最高17.4%（确认的只有4.3%），卵巢癌依然不理想ORR为8.7%（持平PD1单药历史），NSCLC中PD1Naive患者ORR为21.4%（确认的只有14.3%），在PD1经治的NSCLC患者中ORR最高为13.3%（都是未确认）；

　　在HER2+阳性复发难治患者中联合HER2单抗（Margetuximab），ORR达到42.9%，响应的肿瘤包括乳腺癌，胆管癌，结直肠癌，食管癌。

　　（6）HER2双表位双抗，KN026更新

　　等于Pertuzumab+Trastuzumab，62人中ORR为29%，2期推荐剂量是20mg/kgQ2W或30mg/kgQ3W。

　　（7）EGFR/MET双抗，JNJ61186372更新

　　对EGFR外显子20插入突变有效，不过无论EGFRexon20ins还是HER2exon20ins人群相对都比较少，在1-2%左右。在全部39例人群中ORR达到36%，其中铂经治患者ORR达到41%；所有患者中中位PFS为8.3月，铂经治患者的PFS略长，为8.6月。

　　目前双抗研究很多，但总体而言，疗效参差不齐，安全性上不尽人意，开发更多高效的双抗药物，达到1+1>2的疗效并保证安全性仍是目前亟需解决的问题。

　　03、长用药间隔时间减少患者入院次数——更便捷

　　查阅经典的免疫药物纳武利尤单抗（O药）和帕博利珠单抗（K药）的药品说明书，可以发现，如下图划线部分，在黑色素瘤的治疗中，纳武利尤单抗用药可以采用240mg/2w或者480mg/4w，延长间隔用药时间不仅减少了患者入院时间，更便捷。从社会角度上说，还能节省部分医疗资源。

　　延长患者用药间隔也是未来免疫治疗的一个趋势，在不影响疗效、不增加毒副反应的同时，适量延长患者用药间隔，减少患者就医次数。

　　04、皮下注射，依从性更高

　　今年ASCO大会上，皮下PD-L1抗体KN035（通用名：Envafolimab）研究让人眼前一亮，KN035可皮下注射，常温下稳定，能提高患者依从性，改善患者生活质量，与目前已经上市和在研的PD-L1抗体相比给药方式优势明显，也是未来实现肿瘤长期管理的重要希望。今年的ASCO上，关于KN035有两项研究。

　　第一项研究（摘要号：3021，注册号:NCT03667170）是评估KN035在晚期MSI-H/dMMR癌症患者中的安全性和抗肿瘤活性的开放标签II期研究。研究纳入了中国25个中心招募103名MSI-H/dMMR晚期癌症患者。研究主要终点为ORR。结果显示，客观缓解率为30％（95％CI：17.9％，44.6％），80%的缓解率在数据截止时仍在持续。先前接受氟尿嘧啶和奥沙利铂或伊立替康治疗的结直肠癌患者为54.2％（95％CI：32.8％，74.4％）。14名患者（13.6％）发生3–4级与治疗相关的不良事件（TRAE）。没有5级TRAE、肺炎或结肠炎的报道。9例患者发生了局部注射部位反应，均为1级或2级。

　　第二项是探索Envafolimab联合FOLFOX作为晚期胃癌/胃食管结合部肿瘤一线治疗的安全性和有效性的研究（摘要号：16585，注册号:CTR20181124）。

　　入组患者为未经治疗的晚期G/GEJ肿瘤成人受试者，接受8个周期（每2个周）Envafolimab联合FOLFOX的治疗。主要终点是安全性和耐受性；次要终点包括：ORR，DOR，PFS。结果显示：共15名患者疗效可评估。80%受试者的ECOG评分为1。大多数人为胃癌(86.7%)。数据截止时，最短随访时间为6个月。确认的ORR为60％（确认以及未确认的ORR：73.3％）。DOR未达到。中位PFS为6.8个月。治疗期间不良事件（TEAE）发生率为100%(所有级别)和73.3%(3-4级)。最常见的3-4级TEAE包括中性粒细胞减少46.7%、贫血20.0%、血小板紊乱20%(3/15)。

　　两项研究均支持皮下注射的Envafolimab作为一种新的有前途的和方便的治疗选择，对之前已接受治疗的晚期MSI-H/dMMR癌症患者具有持久的益处，或可成为晚期G/GEJ肿瘤的一线治疗方案。

　　综上，对于免疫治疗，在减少毒副反应、增加作用靶位、优化治疗剂量周期、改变剂型等方面，均取得了很好的进展。集所有优点于一体，杀万千肿瘤于无形的免疫治疗药物还有多远？我们拭目以待。

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