乳癌骨转移，双膦酸盐VS地舒单抗 该选哪个？

　　骨转移是很多癌种转移的高发器官，晚期乳腺癌骨转移的发生率更居于首位，高达65%-70%。首发症状为骨转移的患者占27%-50%。其中椎体是乳腺癌骨转移的常见部位，约为50%，其次是肋骨、骨盆、颅骨、肱骨等。不同分子分型骨转移发生率也各不相同，以HR+HER2-乳癌发生率最高。而骨转移引起的后果还是不可小觑的，顽固性骨痛、病理性骨折截瘫、高钙血症、功能障碍等高危恶性事件，严重影响生活质量，甚至直接导致死亡。因此对于如此高发的骨转移事件，我们乳癌患者应慎重对待。

　　骨转治疗双膦酸盐VS地舒单抗谁是最强王者？

　　骨转移的治疗包括手术治疗、局部放疗和骨改良药物治疗。在过去的十几年中，双磷酸盐是唯一可选的骨改良药物，而今年，另一款新型的机制不同的抗骨转移药物地舒单抗获批上市。那这两种药物，该如何选择呢？

　　1.双膦酸盐

　　双膦酸盐（BPs）是无机的焦膦酸盐（PPi）的有机的类似物，双膦酸盐使用后，

　　迅速从血液循环进入骨组织，并与矿化骨基质结合，优先于骨吸收过程中的活跃骨重塑区域结合，这种优先结合导致破骨细胞吸收腔中双膦酸盐的含量非常高。在骨吸收过程中，破骨细胞内双膦酸盐作为类似物阻断甲羟戊酸途径，最终破坏骨细胞功能或掉完细胞死亡。

　　大量研究证实，双膦酸盐能减少乳腺癌SRE。

　　本着一代更比一代强的原则，目前，双膦酸盐类药物已经发展至三代：

　　第一代代表药物包括依替膦酸钠、氯屈膦酸钠；

　　第二代代表药物包括帕米膦酸钠、阿仑膦酸钠和帕米膦酸钠；

　　第三代代表药物有利塞膦酸钠、伊班膦酸钠和唑来膦酸钠。

　　从作用强度上来看，三代药物唑来膦酸和伊班膦酸的作用强度位居一二；第二、三代最大的进步就是疗效更好，并且输注更方便。帕米膦酸需要输注2-4个小时以上，而唑来膦酸的输注时间可以缩短至半个小时甚至15分钟。

　　在骨改良药物的选择上，CSCO乳腺癌临床诊疗指南将唑来膦酸（1A）和伊班膦酸（2A）列为一级推荐，帕米膦酸（1B）列为二级推荐。

　　2.地舒单抗

　　虽然双膦酸盐在骨转移的治疗中已经应用了十几年，但其疗效仍不太令人满意。

　　根据骨转移的靶点-RANKL通路，骨转移靶向药地舒单抗应运而生。

　　地舒单抗是一种人免疫球蛋白G2（IgG2）单克隆抗体，是首个精准靶向的RANKL抑制剂，对RANKL具有高特异性和亲和性。RANK受体信号传导促进了骨质溶解和肿瘤生长。地舒单抗通过与RANKL结合，阻止其激活破骨细胞、破骨细胞前体和破骨细胞样巨细胞表面的RANK，从而达到抑制肿瘤生长和减少骨破坏的目的。

　　一项地舒单抗治疗乳腺癌骨转移的三期注册临床研究结果显示，相较于唑来膦酸，地舒单抗在改善患者临床症状和生活质量上，具有更大优势。

　　地舒单抗已经在5月份被批准进入中国。地舒单抗的应用可以更大程度上降低骨相关事件的发生，同时减少骨转移进展。

　　由于地舒单抗独特的作用机制，初始使用疗效比唑来膦酸更好，能给患者带来更大的获益。既往使用唑来膦酸治疗效果不好的患者，换成地舒单抗后也可取得不错的疗效。2020CSCO乳腺癌临床诊治指南将地舒单抗（1B）列为二级推荐。

　　对于治疗骨转移，双膦酸盐与地舒单抗同样有效，唑来膦酸的毒性反应包括感冒样症状、发热、骨痛和肾毒性等；而地舒单抗的主要毒性反应为低钙血症。给药方式上，双膦酸盐的给药方式为静脉给药，而地舒单抗为皮下注射。皮下注射使用更加方便，尤其是在疫情期间，患者不方便来医院输液，可以在院外接受皮下注射。

　　一举两得骨改良药物还能改善骨丢失

　　在乳腺癌的治疗过程中，(卵巢功能一抑制)OFS和芳香化酶抑制剂等治疗会导致骨丢失，进而发生骨质疏松。通常情况下，在绝经女性骨丢失的比例（1%）高于绝经前（0.5%），而化疗导致绝经过早的乳腺癌患者，骨丢失比例为7.0%。

　　减少骨丢失的干预措施包括非药物干预和药物干预。非药物干预包括钙补充、维生素D的补充、增加体育锻炼、防止跌倒、戒烟、减少咖啡因摄入等。

　　降低骨质疏松风险的骨改良药物也是上面提到的双膦酸盐和地舒单抗。

　　随机、多中心、大型临床研究ZO-FAST系列研究探讨了长期使用芳香化酶抑制剂患者同时应用双膦酸盐制剂唑来膦酸对骨密度的影响。结果显示应用唑来膦酸组患者骨密度明显高于不用唑来膦酸组，且骨折发生率低。

　　在一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究ABCSG18中，共纳入3425例绝经后乳癌患者，随机1:1接受地舒单抗（60mg，每6个月1次，共计约7剂治疗）或安慰剂治疗。结果显示，与安慰剂组相比，地舒单抗组患者出现临床骨折的时间明显延迟，显著降低骨折的发生风险（HR=0.5,p<0.0001）；无论腰椎、全髋关节还有股骨颈都地舒单抗能有效的提高骨密度值；并能减少新发（和恶化已存在的）椎体骨折。

　　总之，单纯的乳腺癌骨转移，只要积极配合治疗，采取有效措施，保持积极心态，便能争取获得最大的治疗效益。同时，对于高危人群，也要做好骨丢失的预防。

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