四种国产抗肿瘤新药拟纳入国家优先审评 有望加速获批上市

　　作者 | 叶枫红

　　根据中国国家药品监督管理局(NMPA)药品审评中心(CDE)网站近期信息公示，有5款创新药的上市申请被纳入拟优先审评品种名单，其中抗肿瘤药物有4种，分别为：沃利替尼、阿泊替尼(Avapritinib)、特瑞普利单抗以及帕米帕利胶囊。

　　沃利替尼

　　沃利替尼是一种强效且高选择性的口服小分子MET抑制剂，MET是一种在许多类型实体瘤中表现出功能异常的受体酪氨酸激酶。今年5月，沃利替尼的新药上市申请已经向NMPA提交，并获得受理，用于治疗MET 14号外显子跳变的非小细胞肺癌(NSCLC)，这也是沃利替尼在全球范围内递交的首个新药上市申请。

　　MET突变是肺癌患者常见的罕见突变之一。临床中约有1%-3%的非小细胞肺癌患者存在MET突变。然而即便是罕见突变，EGFR20号突变、RET、ROS1、HER2等罕见突变都已具备对应的靶向药物，只有MET突变，在临床中始终没有有效的靶向药物，直到沃利替尼临床试验的成功。

　　沃利替尼是由和记黄埔医药自主研发的高选择性、强效、口服的MET受体酪氨酸激酶抑制剂。临床设计如下：

　　样本数量：本次临床共入组患者41例。其中16例为肺肉瘤样癌患者，25例为其他类型的非小细胞肺癌患者。在这其中，17例患者接受的是沃利替尼一线治疗。

　　临床疗效：经过评估，31例疗效可评估的患者最佳疗效情况如下：

　　即在临床中，MET外显子14跳变的患者控制率超90%，客观缓解率为54.8%。这个数据对于肺癌患者而言，已经可以说是十分优异的疗效了。

　　副作用：临床试验中，参与者大部分副作用为1-2级副作用，主要表现在恶心、转氨酶升高、水肿、呕吐等方面。而3级以上的严重副作用发生率为31.7%，处在可控范围内。

　　对于所有MET14外显子跳变的肺癌患者而言，沃利替尼临床的成功无异于抓住了最后一根稻草。

　　阿泊替尼

　　Avapritinib是Blueprint Medicines开发的一款强力的高特异性KIT和PDGFRA突变激酶抑制剂，基石药业拥有该药在中国大陆和中国香港、中国澳门、中国台湾的独家开发和商业化授权。2020年初，avapritinib获得美国FDA批准，用于治疗携带PDGFRA外显子18突变(包括PDGFRA D842V突变)的不可手术切除或转移性胃肠道间质瘤(GIST)成人患者，这是首款获FDA批准治疗具有特定基因组特征GIST患者的精准疗法。

　　近日在The Lancet Oncology上发表的数据显示，Avapritinib用于PDGFRA D842V突变型晚期胃肠道间质瘤患者，24个月总生存(OS)率达到81%，且耐受性良好。

　　疗效分析人群包括56例PDGFRA D842V突变型GIST患者。安全性分析人群包括82例患者，其中包括剂量递增研究阶段的26例非PDGFRA D842V突变型GIST患者。所有数据截止日期为2018年11月16日。

　　数据显示，接受avapritinib治疗的PDGFRA D842V突变型GIST患者中，总体缓解率(ORR)达到88%，有9%的患者达到完全缓解。Avapritinib治疗在这一患者人群中显示出了持久的临床获益：12个月持续缓解率为70%，12个月无进展生存(PFS)率为 81%，24 个月总生存率为 81%。而且avapritinib总体耐受性良好，研究中报告的治疗相关不良事件(AE)大部分为1级或2级。

　　特瑞普利单抗

　　特瑞普利单抗是君实生物自主研发的PD-1单抗，已于2018年底在中国获批上市，用于治疗既往标准治疗失败后的晚期黑色素瘤。今年，君实生物分别向NMPA提交了特瑞普利单抗的两个新适应症上市申请：一个是治疗既往接受过二线及以上系统治疗失败的晚期鼻咽癌(NPC)患者;另一个是治疗既往接受过治疗的晚期尿路上皮癌患者。

　　鼻咽癌在我国属于高发瘤种，每年新发患者达6万多例，占全球新发NPC患者的40%以上。虽然目前早期患者单纯放疗效果较理想，5年生存率为90%以上。但由于NPC症状不特异且解剖部位较特殊，接近70%的患者就诊时病情已发展为局部晚期，即使采用标准同期放化疗手段，其5年生存率也只有60%左右，等于约30%的患者最终会出现复发或转移。

　　POLARIS-02是一项涵盖全国17个中心的开放、Ⅱ期注册研究，从2017年4月至2019年2月，共招募190例晚期NPC患者，其中可评价疗效者为165例。其初步研究结果显示，患者客观缓解率达25.5%，与其他类似研究相比，无论从入组患者例数还是有效性上，均体现了特瑞普利单抗媲美甚至超越进口产品的临床品质。同时，在PD-L1表达阳性患者中，其有效率高达31%，而PD-L1表达阴性患者有效率也达23%。这为一线含铂方案化疗失败的复发转移性NPC患者后续治疗带来新选择;亦提示特瑞普利单抗联合化疗在一线治疗晚期NPC患者的可行性。

　　基于POLARIS-02研究结果，特瑞普利单抗用于化疗耐药的晚期NPC的适应证上市获批值得期待。

　　POLARIS-03研究是一项开放标签、多中心、Ⅱ期注册临床研究，旨在评估特瑞普利单抗(3 mg/kg，Q2W)治疗尿路上皮癌的有效性和安全性。截至2019年10月21日，共入组151例受试者，疗效可评价人群为128例。

　　研究结果：4例患者疗效评价完全缓解(CR)、25例患者确认为部分缓解(PR)，4例患者为未确认的PR，31例患者疾病稳定(SD)，研究确认的ORR为22.7%，疾病控制率(DCR)为50%。亚组分析显示，PD-L1表达阳性人群的ORR为38.5%，PD-L1表达阴性人群的ORR为13.4%。

　　研究结果表明特瑞普利单抗在化疗耐药的局部晚期或转移性尿路上皮癌中显示出有前景的临床疗效和可管理的安全性。

　　帕米帕利

　　帕米帕利是百济神州在研的PARP1和PARP2抑制剂。临床前模型显示，该药物具有穿透血脑屏障和PARP-DNA复合物捕捉等药理学特性。

　　国家药品监督管理局药品审评中心已受理帕米帕利用于治疗既往接受过至少两线化疗、携有致病或疑似致病的胚系 BRCA 突变的晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的新药上市申请(NDA)。

　　递交此项 NDA 是基于一项帕米帕利用于治疗晚期卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌或晚期三阴乳腺癌患者的 1/2 临床试验(NCT03333915)的结果。该试验的关键性 2 期部分在中国入组了 113 例既往接受过至少两项标准化疗、携有 BRCA1/2 突变的高级别上皮性卵巢癌(包括输卵管癌或原发性腹膜癌)或高级别子宫内膜上皮样癌患者。患者接受了帕米帕利每日两次口服用药、每次 60 mg 的治疗。该试验的主要终点为基于实体肿瘤疗效评估标准 RECIST 1.1 版的客观缓解率 (ORR)。试验结果将在未来一场医学会议上被公布。

　　与进口药物相比，国产药物将更具价格优势，这意味着患者用药可及性将大大增加，有助于中国肿瘤患者减轻治疗负担。我们期待这些国产新药能够顺利通过审评，早日惠及更多患者。

　　参考来源：

　　1. Retrieved July 06,2020,from http://www.cstonepharma.com/html/news/2677.html.

　　2. Recombinant Humanized Anti-PD-1 Monoclonal Antibody Toripalimab (JS001) in patients with refractory/metastatic nasopharyngeal carcinoma: Interim results of a phase II clinical study POLARIS-02. 2019 ASCO, abs6017. 3. Recombinant Humanized Anti-PD-1 Monoclonal Antibody toripalimab in patients with metastatic urothelial carcinoma: Preliminary results of an open-label phase II clinical study POLARIS-03.

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