阿诺医药CEO路杨：“C药”战略——后PD-1时代肿瘤免疫治疗的新出口

　　7月，阿诺医药开发的PI3K抑制剂Buparlisib(AN2025)在中国获NMPA批准进入国际多中心III期临床，适应症为复发或转移性头颈部鳞状细胞癌(HNSCC，简称头颈癌)。而更让业界关注的地方是，这款代号AN2025的1类新药，采取了颇为领先的全球同步开发策略。

　　“我们应该是国内仅有的按照跨国药企(MNC)标准做Global III期临床的几家药企之一，”接受写意君采访时，阿诺医药CEO路杨回应说，“这项试验囊括了欧美、日本、中国等十几个主流药品市场的国家，并且于全球同步开展。”

　　此前的II期临床，Buparlisib还拿到了同类型方案中的最佳数据。路杨表示，Buparlisib不仅是第一个将头颈癌二线治疗的中位生存期(mOS)拉高到10个月的药物(行业的最佳数值约为6个月)，而且实现40%左右的客观缓解率(ORR)。

　　基于这一结果，美国FDA授予其快速审批通道资格(Fast-Track)，并同意阿诺医药以ORR的期中分析结果提前申报NDA。

　　上述只是这支潜力股的冰山一角。除了AN2025，阿诺医药还有两款进入临床的新药。其中，可通过静脉注射给药的溶瘤病毒AN1004(Pelareorep)项目，也获得FDA的Fast-Track;潜在FIC肿瘤免疫AN0025(EP4拮抗剂)项目，1b期临床数据已在2019年ESMO上公布。

　　要知道，如果从股份制改革更名算起，阿诺医药才成立四年。这不得不让公众对这家杭州创新药企业产生浓厚的兴趣。

　　临床管线、自研平台、全球人才机制

　　阿诺打造“中国速度”的三个“引擎”

　　在阿诺医药官网的管线介绍页面，阿诺医药只列出了三款临床阶段的产品。通过进展示意图，访问者可以看到AN1004和AN2025都已进入三期临床阶段。而要理解支撑阿诺医药快速推进项目的立足点，显然也需在图片之外挖掘。

　　值得注意的是，AN2025的IND获批时间，多少透露出阿诺医药的临床开发策略优势。在国家药品审评中心同意阿诺医药提交的III期临床试验方案之前，AN2025已经顺利获得美国、加拿大药监部门的批准。

　　“阿诺采用的思路，是先在欧洲和美国完成早期的药效验证，然后在III期临床时，引入中国作为其中一个注册上市地进行开发。”路杨解释在中美之间临床速度相差较大的问题时说，“之所以选择这样的开发方式，一方面是因为欧美的临床Leading PI相对来说有更加丰富的一期临床经验。其次，我们开发的都是First In Class药物，现阶段，来自于欧美的早期临床数据，更能被业界所认可。”

　　不过，阿诺医药在开发策略的具体组合上，要显得更为灵活。从诺华引进AN2025时，这一项目已采用欧美的CDMO机构进行临床样品生产。出于产品快速上市的考量，阿诺医药并没有进行CDMO的变更。而AN0025尚在早期临床，涉及较多的临床药品生产，阿诺医药便选择将之放在国内，与药明康德合作推进。

　　更为重要的助推引擎，则是阿诺医药建立起的肿瘤靶点验证和筛选平台。

　　据阿诺医药生命科学部负责人何南海博士介绍，这一PIT-2D(Platform for Immune Therapeutics Discovery and Development)免疫药物开发平台，不仅可以用来快速鉴定I/O药物对免疫细胞的功能，同时也可以有效地评估不同I/O药物在联用上的潜力和相应的毒副作用，为免疫药物的早期开发提供了“一站式”的解决方案。

　　“通过对一系列已上市的、对免疫系统有着不同功效的药物在拥有‘全链条’I/O免疫反应体系的PIT-2D平台上的测试和分析，我们开发出了相应算法，来有效地预测I/O药物的成药性、联用性以及后期的可开发性。”何南海进补充说。

　　“毕业于名校美国加州大学伯克利分校的何博士是非常出色的科学家，当时已经拿到美国多所高校助理教授的Offer。他到阿诺后，主导了很多创新的生物学机制探索，包括搭建了阿诺现在的PIT-2D平台。”路杨回忆，为了打动这位同学一起创业，他先后数次飞往美国，跟何南海及其家人反复沟通。这种态度也为阿诺医药攒聚了一大批优秀的科研人员。

　　多元、激情、效率，是路杨给这支30多人管理团队的描述。阿诺医药容纳了多国人士，他们拥抱创新，同时保持高效。公司内部把“接受科学的风险，厌恶除了科学之外的任何风险”奉为行动准则。为了达成目的，路杨构建了一个开放的科学讨论与决策环境：“我们不会注重行政级别的高低，更多是从科学的角度来划分话语权，只要你的科学是正确的。”

　　事实证明，这样的人才协作机制让阿诺医药阔步向前。以License in 卫材的E7046(EP4拮抗剂，现代号为AN0025)为例，通常大公司对引进产品的评估调研需要做几个月，但在阿诺医药，这个周期只花了两个星期，且并没有因为求快而降低质量，跳过环节。

　　肿瘤免疫治疗的鸡尾酒疗法(Cocktail Therapy)

　　阿诺医药“C药”战略：后PD-1时代肿瘤免疫治疗的新出口

　　除了与速度相关联的“全球新”，阿诺医药创立之初便定位通过肿瘤免疫治疗，把癌症作为一种非致命乃至可治愈的疾病进行攻克。可问题是，自2014年2个PD-1抗体药物相继获批上市，抗癌进入免疫治疗时代，这一赛道的竞争已颇为激烈。

　　“因为在肿瘤免疫治疗1.0时代，它本身就是一个‘跨代’的革命性技术。换句话说，肿瘤免疫疗法处于非常早期，所以但凡在此基础上做出一点微创新，你都可以获得很大的成功。”路杨认为，“随着微创新的红利消退，失败风险走高，虽然业界出现部分公司将重心转到靶向治疗领域，但这更多是一个暂时的停滞。

　　路杨以智能手机取代功能手机的趋势打比方，相信免疫治疗仍旧是肿瘤治疗的主要方向。而拐点的出现，则在于提升免疫治疗的有效率。

　　如果把单独使用CAR-T/PD-(L)1 抑制剂看作是第一代肿瘤免疫治疗，把PD-(L)1 抑制剂联合化疗等其他疗法联用看作是第二代肿瘤免疫治疗，二者在实体肿瘤病人中的ORR分别在20%和40%左右。这明显不能满足临床的需求，想要实现肿瘤免疫疗法替代传统治疗手段，前提是达到极高的响应率、极长的生存期，以及极低的不良反应(AE)。

　　阿诺医药的目标正是在此。按照其设想，作为第三代肿瘤免疫治疗的鸡尾酒疗法(Cocktail Therapy)，最终可以达到极高的ORR。

　　从作用方式上区分，当前的肿瘤免疫治疗大体有两条路径，一是针对免疫检查点。PD-1、CTLA-4等分子表达于免疫细胞上，能抑制免疫细胞功能，使肿瘤发生逃逸，所以有必要对其干预;二是针对T细胞。借助细胞工程技术，增强和激发机体的抗肿瘤免疫能力，加速清除肿瘤细胞。阿诺医药所开发的鸡尾酒疗法，将这两种思路结合，并引入其他免疫疗法进行联用，最大效率地治疗绝大多数实体瘤。

　　“市面上还未出现这种治疗方案，而这也会成为阿诺的在I/O领域的‘杀手锏’。”路杨透露，阿诺医药内部将这一项目称为“C药”，当它推向临床后，有望改变现在的肿瘤治疗格局。“我们认为，未来手术将不再成为中早期肿瘤患者的治疗选择，首先使用‘C药’，80%-90%患者的肿瘤就可以得到控制，后续也能通过长期服用‘C药’维持长期的生存。”路杨进一步设想。

　　当写意君问及，对三四个药物的联用，临床阶段会否增加更多的工作，来验证出一个具备优势的组合时?路杨指出，理论上确实如此，但由于阿诺医药的产品并非同一时间进入临床，所以当最后一个药物进行联用时，之前的AN1004、AN2025、AN0025等可能已经获批上市。这些基础，都将为后续的“C药”开发提供帮助，减少难度。

　　真正让路杨在意的是经过“C药”治疗后，仍出现肿瘤逃逸的那极小部分患者。“比如说，5年、10年以后，肿瘤细胞可能把 MHC(主要组织相容性复合体)给甩掉了，T细胞无法识别肿瘤，到时候用什么技术手段去治疗肿瘤?这就是下一步需要考虑的问题了。”路杨说，阿诺医药在“C药”战略之外，已开始对后一种情况进行布局。

　　深耕药物开发，合作推进商业化

　　力争每年新增1-2个临床产品

　　“C药”战略并非无源之水，其雏形就来自阿诺医药的合作探索。

　　2019年1月，基于AN0025在临床前研究中的良好表现，阿诺医药与默沙东达成协议，共同开展AN0025联合PD-1单抗Keytruda用于非小细胞肺癌、结直肠癌、三阴性乳腺癌、宫颈癌和尿路上皮细胞癌等五种适应症的临床试验。

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