VBL基因疗法卵巢癌显示前景

　　今天以色列生物技术公司VBL宣布其基因疗法VB-111 (ofranergene obadenovec)在一个卵巢癌三期临床的第二次预定中期分析中显示一定前景，DSMC专家组建议试验继续进行。这个试验预计招募400使用铂类药物进展后的卵巢癌患者，比较紫杉醇/VB-111联用与紫杉醇单方的总生存期。这个分析是前100位患者至少用药三个月的数据，今年三月第一次中期分析前60位患者也被建议继续进行。那次分析中两组患者总应答率为53%，VB-111组应答率为58%、给药发烧后的患者应答率为69%，据称发烧是这个疗法的一个生物标记。

　　卵巢癌虽然相对罕见，但仍然患者人数不少。最近除了BRCA变异人群的PARP抑制剂新疗法发现速度不尽人意。血管生成是肿瘤组织建设的一个限速步骤，早就发现如果肿瘤太小即使细胞变异很多也无法形成肿瘤组织，所以Folkman早在70年代就提出抑制血管生成是个抗肿瘤策略。血管形成需要大量细胞因子的参与，其中VEGF是最有名的血管生成靶点。抗VEGF抗体贝伐单抗是个超重磅药物，几个小分子VEGFR抑制剂也是不错的药物。但是很多血管生成靶点的临床效果并不好，比如基于DLL4的双抗。另外有些靶点的蛋白药物生产和稳定性有问题，也限制了开发。

　　基因疗法可以避免蛋白生产问题，另外也有一些其它优势。当然基因疗法也有很多技术障碍，如表达水平、持续性等问题。如果持久性欠佳如这个疗法需要重复给药，免疫原性是一个问题。VB-111是一个复杂的基因疗法，携带一个细胞凋亡Fas基因的胞内部分和一个TNF受体基因的胞外和跨膜部分，载体是昨天俄罗斯疫苗用的非复制Ad5病毒。这个载体系统给药并无组织选择性，感染很多组织。但这个疗法有一个组织特异启动子，只在缺氧的血管上皮细胞中启动表达携带的基因。启动Fas通路诱导细胞凋亡，前几年有研究显示连Fas mRNA衍生的miRNA都具有广谱抗肿瘤活性、并可能是免疫系统出现之前清除残次细胞的一个机制。如果通过Fas(也叫CD95)配体激活这个通路毒性太大、因为正常肝脏组织表达很多配体，但通过TNF受体激活胞内Fas路段相对安全。

　　现在的生物药物设计越来越复杂，前两天看到另一个基因疗法CV301包含一个病毒作为免疫应答辅剂、携带两个肿瘤特异抗原 (CEA、MUC-1)、另加三个共激分子(B7-1, ICAM-1、LFA-3)。不仅CAR-T这样理解相对清楚的技术包含多个人工设计组分、很多机制复杂的疗法也同时含有多个未经临床确证组分，如黄馨祥的六组份免疫疗法。当然单组份不一定意味着机理单一，紫杉醇现在的作用机制也不是很清楚。传统的说法是抑制有丝分裂，但后来的研究显示紫杉醇在有效剂量下对有丝分裂影响并不大。另外肿瘤高度异质、可能每个细胞对某个特定疗法应答都不同。今年一个研究显示紫杉醇只能杀伤肿瘤内部部分细胞，但这些细胞死亡后会释放IFN和TNF、这些细胞因子会诱导其它肿瘤的死亡。另一项研究则显示肿瘤释放的IFN可以激活APC进而激活T细胞而借助免疫系统控制肿瘤增长。根据这样复杂机理很难反向设计最后指向单一组分紫杉醇，巧夺天工只在老天不参与的行业才有可能。

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