胃癌新药开发 路在何方?

　　前段时间，《Gut》上发表了一篇胃癌相关文章，核心内容是：法国里昂国际癌症研究机构(IARC)Melina arnold等的一项“预测至2035年胃癌发病趋势的全球评估”研究显示，预计未来总体的胃癌发病率将持续下降，并且在越来越多国家胃癌将变得“罕见”。研究中特别提到，虽然中国胃癌发病率在下降，但距离“罕见”仍相差很远。究其原因，主要源于国人热爱高盐饮食、高浓度白酒、烧烤以及熏制食品，以及感染幽门螺杆菌。

　　01、疾病特征

　　胃癌是起源于胃粘膜上皮的恶性肿瘤，绝大多数为腺癌，多好发于胃窦部(约50%)。幽门螺杆菌感染、高龄、男性、饮食缺乏水果蔬菜、饮食高盐、多烟熏类、腌制类食品、慢性萎缩性胃炎、肠上皮化生患者，恶性贫血，胃腺瘤性息肉，胃癌家族史，吸烟，低蛋白症性肥厚性胃病，人类疱疹病毒4型(EBV)感染，和家族性疾病常为胃癌发生的高危因素。

　　胃癌早期多无明显症状，或出现上腹部不适、嗳气等非特异性症状，常与胃溃疡等慢性胃疾病症状相似。进展期则表现出梗阻、上消化道出血、疼痛。并发症常伴出血、(幽门、贲门)梗阻，转移后则出现骨痛、咳嗽、咯血、呼吸苦难、黄疽、腹水等伤及其它组织器官的病理症状。

　　02、流行病学与市场空间

　　· 流行病学

　　中国癌症发病率与死亡率远高于全球水平，且呈增长趋势，市场潜力巨大：

　　根据WHO全球癌症研究机构估算，2018年全球胃癌发病人数约1.03百万人，占全球癌症发病人数的5.72%;死亡人数约为0.78百万人，占全球癌症死亡人数的8.19%。国内情况，根据2019年国家癌症中心发布的全国恶性肿瘤统计数据，2015年中国胃癌发病人数约40.3万人，占总恶性肿瘤发病人数的10.26%，仅次于肺癌的20.03%，以发病率29.31/10万人列于第二;死亡人数为29.1万人，占总恶性肿瘤死亡人数的12.45%，位于肺癌、肝癌之后，死亡率为21.16/10万人。

　　表1 国内胃癌流行病学估算

　　由于在中国常规性胃癌早筛尚未大范围开展，早期诊断率低，不超过10%，远低于日本的70%和韩国的50%。并且，确诊时约40%患者已发展为晚期，错过了最佳治疗机会。进展期胃癌即使接受了以外科手术为主的综合治疗，5年生存率仍低于30%;根治术后复发转移率高达40%-60。

　　· 市场空间

　　国内外胃癌市场相差无几，保持高增长，国内市场仍以传统化疗药物为主，靶向疗法仍具有巨大的潜在发展空间：

　　2018年，全球胃癌药物市场价值约为14亿美元，预计到2022年将以11.1%的复合增长率增长至21.3亿美元。亚太地区是2018年胃癌药物市场最大的地区。反观国内市场，2016年，中国重点城市公立医院胃癌药物销售额约为9.45亿美元，其中靶向药物仅1.17亿元，胃癌市场主流药物仍以氟尿嘧啶、铂、紫杉醇为基础的化疗组合。预计到2030年，其总规模可到40亿美元。

　　现以每年新发加上一年留存患者62.36万人(2020年)为基数，假设中位生存期为3年，其中约40%患者需要接受化疗药物治疗，并按照一线、二线、三线中的最优疗法进行序贯治疗，转线率约50%;另有约20%HER阳性患者加用曲妥珠单抗至中位无进展生存期，则保守估计中国胃癌市场约为239.6 亿元;其中胃癌靶向药物市场约为76.1亿元(仅考虑国内已获批靶向药物)。

　　· 市场未来走向

　　随着国民人均收入水平上升，靶向药物及相关检测普及，以及重磅疗法的出现，胃癌药物市场有望进入二次快速扩张。尤其是在不可切除性局部晚期和转移性胃癌临床治疗领域，多款靶向性药物的获批，推动全球胃癌市场高速发展。市场将呈现出：

　　(1)治疗走向精准性模式;

　　(2)生物标志物助推个人化治疗;

　　(3)HER2阴性胃癌存在巨大医疗需求;

　　(4)胃癌治疗将多元化;

　　03、NCCN VS CSCO治疗指南

　　总体来说，从药物选择丰富度、和临床试验证据强度来看，CSCO的推荐治疗方案落后于NCCN。一方面说明国内药物上市、研发速度落后于国外，尚有较多临床需求未被满足;另一方面说明了这些在美国上市，经NCCN推荐，但在中国尚未上市的药品，在中国仍有较大的潜在市场空间：

　　(1)对比美国国家综合癌症网络(NCCN)提出的胃癌治疗指南，中国临床肿瘤学会(CSCO)的指南处于对药物可及性和中国人群药物有效性的考虑，一部分用药推荐方案有所不同。

　　(2)抗血管生成药物包括：雷莫芦单抗(VEGFR2单克隆抗体)和甲磺酸阿帕替尼(针对VEGFR2-小分子络氨酸激酶抑制剂)。雷莫芦单抗介于其优异的临床疗效数据，获批单药或联合紫杉醇治疗晚期胃癌的二线治疗，已被NCCN作为二线治疗的I级证据，但由于其未在国内获批，故未纳入CSCO指南推荐用药。甲磺酸阿帕替尼是高度选择性VEGFR-2小分子络氨酸激酶抑制剂，显示出中位PFS和疾病控制率的统计学差异，于2014年被NMPA获批用于晚期胃或食管胃结合部腺癌患者的三线及三线以上治疗。目前已被CSCO纳入三线治疗的I级证据，为三线胃癌患者提供更多的治疗选择。

　　(3)目前，Nivolumab和Pembrolizumab分别在美国和日本获批晚期胃癌的三期治疗，但国内尚未相关适应症获批。免疫靶向疗效相关标记物指导胃癌患者优势人群仍存在争议，因此CSCO认为免疫治疗在胃癌中总体有效率欠佳，仍需进一步探索获益人群。

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