FGFR靶向治疗大爆发！一代、二代TKI国内临床正开展！

　　FGFR2融合在胆管癌中高发，发生率在10%-16%，是最适合开发靶向药的靶点之一。伴随着胆管癌首款靶向药物FGFR抑制剂Pemigatinib的获批，针对FGFR靶点的研究从未停止。除了一代FGFR抑制剂厄达替尼、Pemigatinib以外，二代药物ICP-192也已在国内开展临床研究。胆道肿瘤靶向研究势不可挡，今天我们就带大家来看看一代二代FGFR抑制剂的在胆道肿瘤领域的研究现状！

　　一、一代FGFR抑制剂再添两员猛将，获批有望

　　1、厄达替尼治疗肝内胆管癌ORR达27%，国内临床开展中

　　厄达替尼作为首款获批的泛FGFR酪氨酸激酶抑制剂，在2019年获得FDA批准用于晚期膀胱癌。当然，作为一代FGFR抑制剂，除了获批的膀胱癌适应症，其在胆道肿瘤中也有不错的成就。

　　在一项I期研究中，共纳入了187名患者，总体而言，135名患者(72%)有可识别的FGFR改变，其中58名患者(31%)是最常见的FGFR突变或融合，另外45名患者(24%)为FGFR扩增，5名患者(3%)为FGFR突变/融合共改变。纳入的11名胆管癌（CCA）患者均有FGFR突变或基因融合(3人有FGFR突变，8人有FGFR融合)。这些患者的ORR为3/11(27%)。所有3个CCA反应者的反应中位持续时间为11.4个月。

　　目前，国内也开展了厄达替尼治疗晚期实体肿瘤亚洲患者的IIa期研究，胆管癌患者同样可以入组。

　　2、Pemigatinib一举开创胆管癌靶向治疗新时代，国内一/二线临床均已开展

　　Pemigatinib的获批可谓是胆管癌治疗史上一个里程碑事件！其获批是基于一项Ⅱ期研究，该研究结果也在国际顶级期刊《柳叶刀·肿瘤学》上正式发表！

　　所有患者分为3个队列，均接受Pemigatinib治疗（13.5mgqd用2周歇1周）：A是FGFR2融合/重排（n=107，98%为肝内胆管癌患者）；B是其他FGFR突变（n=20）；C是非FGFR突变（n=18）。研究结果表明，A组患者的ORR为35.5%，其中3例患者完全缓解（CR），CR率为2.8%，DCR为82%；而B、C组ORR为0。也就是说pemigatinib只针对FGFR2融合/重排患者。此外，A组患者的中位PFS为6.9个月(95%CI6·2–9·6)；中位OS则达到了21.1个月（95%CI14.8~NE）。

　　目前，一项“评价Pemigatinib对比吉西他滨联合顺铂一线治疗携带FGFR2重排的、手术不可切除或转移性胆管癌患者疗效和安全性的随机、开放、阳性药物对照、多中心III期临床研究”已在国内开展。该研究预计在国内招募75例患者，研究目的是评价Pemigatinib对比吉西他滨＋顺铂一线治疗携带FGFR2重排的胆管癌受试者的疗效。主要终点是无进展生存期，次要终点包括客观缓存率、总生存期和缓解持续时间等。

　　至此，Pemigatinib一线/二线治疗胆管癌的临床研究均已开展，我司有幸对接到了这两项临床试验，有意向的患者均可点击文末“阅读原文”填写报名信息。

　　3、infigratinib二线/后线治疗疗效惊艳！

　　2020年1月初，infigratinib被FDA授予快速通道资格。早在2018年ESMO大会公布该II期研究最新结果，既往化疗失败、FGFR2融合的晚期胆管癌患者接受Infigratinib治疗后表现出可控的毒性特征和临床上有意义的活性。这项试验共招募了71名患有FGFR2融合/易位的患者，每日口服125mg的infigratinib，口服21天，28天为一周期。

　　研究结果显示，DCR为83.1%(95%CI,72.5%-91.5%)，总体患者人群中，18例（25.4%）的患者部分缓解，41例（57.7%）的患者疾病稳定。中位DoR：5.4个月(95%CI,3.7-7.4)，中位PFS：6.8个月(95%CI,5.3-7.6)，中位OS：12.5个月(95%CI,9.9-16.6)。

　　在今年的2020ASCO大会上，也对其三线或后线治疗疗效给出了结果。该试验对一项单臂II期研究(NCT02150967)行了回顾性分析，旨在探讨infigratinib作为三线及后线治疗胆管癌对比二线标准化疗方案的疗效，纳入了37例(52%)FGFR2融合的胆管癌患者。

　　研究结果显示，mPFS为6.77vs4.63个月；BOR（最佳客观反应）为21.6%vs5.4%。在有FGFR2融合的胆管癌患者中，以三线和后线治疗的方式给予infigratinib相较于二线标准化疗方案，PFS和ORR都获益更大。

　　二、后浪来袭，二代FGFR抑制剂势不可挡！

　　1、中国自主研发创新药物ICP-192重磅登场！已完成首例胆管癌患者入组

　　2020年7月1日，诺诚健华宣布在研新药产品ICP-192继完成其首例临床II期尿路上皮癌患者入组后，7月1日完成首例胆管癌患者入组。ICP-192是诺诚健华旗下具有全球自主知识产权的1类创新药，是可用于治疗多种实体瘤且具高选择性的小分子泛FGFR抑制剂，目前正在中国和美国开展多项临床研究。

　　与以厄达替尼为代表的经典一代FGFR-TKI药物相比，ICP-192具有四大优势：

　　1）更强的特异性：ICP-192靶点特异性强，非靶向的毒副作用更低。468种激酶的高通量筛选检测结果显示，ICP-192在1μM浓度下对且仅对FGFR1~4有显著的抑制作用，对于其他激酶并无明显抑制作用，选择性优于同类在研品种。

　　2）更持久的药效：二代FGFR-TKI的特点在于，能够与FGFR激酶不可逆地共价结合，这种结合方式不会因为药物代谢后浓度降低而解离，因此抑制效果更好，更不容易产生耐药，药效更持久。

　　3）对耐药突变仍然有效：在应用一代FGFR抑制剂进行治疗一段时间后，患者很容易产生耐药突变，ICP-192为最新第二代泛FGFR抑制剂，对某些特定耐药突变FGFR激酶仍具有较强的结合作用。

　　4）多癌种的治疗潜力：在各类肿瘤模型中，ICP-192都展现出了良好的抑制肿瘤生长效果。

　　本次完成首例入组的临床研究，是一项由上海市东方医院牵头，国内30家医疗机构共同参与的多中心、单臂、开放性的临床试验，旨在评价ICP-192在FGFR基因异常的晚期胆管癌患者中的安全性和有效性。目前我司已对接到这项临床研究，有意向的患者可以点击文末“阅读原文”填写报名信息。

　　2、Futibatinib（TAS-120）：泛FGFR抑制剂，解决FGFR耐药

　　TAS-120为高选择性不可逆的泛FGFR抑制剂，解决FGFR靶向耐药，获得FDA授予孤儿药称号。在I期试验中，该药治疗28例FGFR2融合胆管癌患者的ORR为25%，7例患者达到了确认的部分缓解(cPR)，DCR达到79%。其中4例患者对infigratinib或者其他FGFR2抑制剂耐药，接受TAS-120治疗后，2例患者产生了部分反应，另外2例患者病情稳定，持续了5到17个月。

　　在2020ASCO会议上也报道了该药的II期临床数据。FOENIX-CCA2(NCT02052778)是一项单臂多中心二期研究，纳入了带有FGFR2基因融合或其他重排的局部晚期/转移性不可切除iCCA的患者，所有患者接受TAS-120治疗。研究结果表明，ORR为34.3%，所有患者均为PR，DCR为76.1%，mDOR为6.2个月，mTTP为1.6个月。最常见的治疗相关不良事件(所有级别；≥3级)分别为高磷血症(79.1%，25.4%)、腹泻(37.3%，0%)和口干(32.8%，0%)。

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