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PD-1治疗会引起HBV再激活?基线HBV DNA水平越高,再激活风险越大?

发表时间:2020-09-10 18:09:00

  对于HBV相关的HCC患者,HBV再激活及其随后的发病率被认为是影响总生存率的不良预后因素,既往研究HBV相关HCC化疗患者HBV再激活的发生率为4%~67%,死亡率高达18%。免疫检查点抑制剂(ICI)的免疫治疗是不可切除的肝细胞癌(HCC)的一种有前景的治疗方法。然而,ICIs是否会有乙型肝炎病毒(HBV)重新激活的风险以及核苷类似物(NUCs)预防的必要性仍不清楚。作为乙肝大国,我国肝癌患者中很大部分都合并肝炎,对于这类患者来说,能否使用免疫检查点抑制剂成了一大难题。


  什么是HBV再激活?发生率几何?


  HBV再激活是指慢性HBV感染消退或不活跃的患者血清中HBVDNA的突然重新出现或上升,可以由使用抗癌药物、免疫抑制剂或生物疗法引起。


  HBsAg阳性患者,符合下列任一条件者可定义为HBV再激活:①血清HBVDNA由不可测变为可测或超过基线水平10倍;②HBeAg阴性患者血清HBeAg转阳。


  HBsAg阴性/抗-HBc阳性患者,符合下列任一条件者可定义为HBV再激活:①血清HBsAg转阳;②血清HBVDNA由不可测变为可测。


  慢性HBV感染患者在接受肿瘤化疗或免疫抑制治疗过程中,大约有20%-50%的患者可以出现不同程度的乙型肝炎再活动,重者出现急性肝功能衰竭甚至死亡,其中以淋巴瘤、乳腺癌及肝癌患者的HBV再激活率最高。


  HBV载量>100IU/ml的患者,接受抗病毒治疗的同时也可安全接受免疫治疗


  目前,大部分的临床试验包括CheckMate-040和Keynote-224,都要求HBV相关性肝癌患者在接受ICI治疗前应接受NUCs抗病毒治疗,且基线HBV病毒载量<100IU/mL。因此,研究人员开展了一项研究,旨在评估ICIs的使用对乙型肝炎病毒(HBV)重新激活的风险以及核苷类似物(NUCs)预防的必要性。


  研究共入组60名乙肝相关性肝癌患者,根据基线HBV病毒载量及ICI治疗前的抗病毒治疗情况,将入组患者分为三类:(1)HBVDNA≤100IU/mL并接受NUCs治疗患者;(2)HBVDNA>100IU/mL接受NUCs治疗;(3)HBV患者,但没有接受NUCs治疗。所有患者都接受ICIs治疗(纳武利尤单抗每2周一次或帕博利珠单抗每3周一次)。


  在NUCs治疗期间,每6个月进行一次乙肝病毒载量监测。对于未使用NUCs的ICI治疗患者,本研究每2-3个月监测一次HBV病毒载量。当血清丙氨酸转氨酶(ALT)水平超过100U/L,怀疑HBV重新激活时,额外进行HBVDNA检测。


  研究结果显示:


  1、在HBVDNA≤100IU/mL并接受NUCs治疗的患者中,ICIs治疗期间无HBV再激活;


  2、在19例HBVDNA>100IU/mL并接受NUCs治疗的患者中,9例出现肿瘤早期进展,生存时间短(<3个月),只有一位患者在HBV低病毒血症的情况下使用替诺福韦进行了次优抑制,但没有ALT升高或不良反应;其他患者在随访期间HBV病毒载量显著下降。


  3、在未接受抗病毒治疗的6名患者中,有5名患者在基线时检测到HBV病毒载量。3名患者在ICI治疗期间HBV病毒载量显著下降;1例患者在ICI治疗期间血清HBVDNA维持在检测不到的水平;1例患者在接受ICI治疗9周后,HBV重新激活,HBVDNA水平增加10倍,ALT升高,接受替诺福韦治疗,没有导致HBV相关的肝功能衰竭。


  4、免疫相关性肝炎发生率:三组间iRAE肝炎发生率无显著差异。2例接受NUCs治疗的患者(1例基线HBVDNA≤100IU/mL,另1例>100IU/mL)出现免疫相关性肝炎。


  这是迄今为止通过ICIs治疗的最大的亚洲HBV相关HCC患者队列,接受抗病毒治疗的患者,不管基线HBV病毒载量如何均没有出现HBV重新激活,只有1例患者在ICI治疗期间未使用抗病毒药物,出现了HBV重新激活;并被替诺福韦治疗控制,不会导致HBV相关的肝功能衰竭。此外,接受NUCs持续治疗的患者在ICI治疗期间未出现明显的HBV再激活,即使他们的基线HBVDNA水平也高于100IU/mL。因此,对于HBV病毒载量大于100IU/mL的患者,在NUCs抗病毒治疗的保护下,也可以安全地接受ICI治疗。


  除了这项前瞻性回顾性研究数据,一项真实世界研究同样证实基线HBV病毒载量≥100IU/mL,接受抗病毒治疗的同时接受ICIs治疗是安全的。


  在一项评估免疫治疗在肝癌真实世界中疗效的研究亚组数据显示,在62名血清学证据显示有HBV感染的患者中,有6名患者(9.7%)经历了HBV再激活,其中5例使用抗PD-1单药治疗,1例使用CTLA-4抑制剂。2例患者因HBV再激活发生肝炎。


  在单变量分析中,基线HBV病毒载量≥100IU/mL与HBV再激活风险增加无关(P至分别为1.0和0.1)。高HBV病毒载量≥100IU/mL也未发现与任何级别肝AE的增加率相关(P=0.1),也未发现与3级或4级肝AE的增加率相关(P=1.0)。同时,接受抗病毒治疗组的3级和4级肝脏治疗相关不良反应的发生率明显低于不服用抗病毒治疗组(P=0.048)。


  小结


  虽然上述研究数据支持在HBV相关性肝癌患者中使用抗PD-1治疗的可行性,但NUCs的最佳使用时间仍不确定。在这种情况下,是否监测HBV再激活风险较低的患者而不采取预防措施,以及在不使用NUCs的情况下安全使用ICIs的最佳HBV病毒载量阈值需要进一步研究来确定。


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