2020 CSCO盛大召开，年度成就奖得主秦叔逵教授深度解读肝癌研究中国贡献

　　今天，第23届全国临床肿瘤学大会暨2020年CSCO学术年会在北京主会场拉开帷幕。会议开场致词后，进行了2020年临床肿瘤学年度成就奖的颁奖仪式，经过组委会不记名投票，秦叔逵教授荣获年度成就奖，并由樊嘉院士颁奖！随后，秦叔逵教授为我们深入解读了在肝癌药物治疗进展中，中国做出的贡献，也表示对未来中国学者在肝癌领域的研究成果寄予厚望！

　　不断进步：中国学者重要贡献

　　首先，秦教授表示，原发性肝癌是全球常见的肿瘤，尤其在亚非地区高发，中国是肝癌的重灾区，全球人口占全球的19%，而肝癌的发病率和死亡率均超过全球的50%，形势严峻！2000年，由孙燕院士主导的一项I/II期“磁导向载体阿霉素介入治疗原发性肝癌的临床研究”是我国进行的第一项肝癌国际多中心临床研究，开启了中国在全球肝癌化疗和分子靶向药物临床研究的大门！目前，秦叔逵教授所在的临床中心已参与80项国际国内临床研究！

　　接下来，秦教授从国际交流、方案设计、入组贡献、独树一帜、独立见解、继承发扬六大方面为我们详细阐述了在肝癌药物研究领域，中国专家的智慧和贡献！

　　1、国际交流：注意中国肝癌的异质性

　　秦叔逵教授表示，亚洲特别是中国的肝癌具有高度的异质性，无论是在病因、流行病学特征、分子生物学行为、临床表现和分期、治疗策略与预后等方面，都与欧美有着显著的差异。随后，秦教授为我们举例说明了注意肿瘤异质性对于肝癌药物临床试验的成功至关重要。

　　首先是最经典的肝癌首个靶向药，索拉非尼！它的成功很大一部分来源于区别研究东西方的肝癌，分别在欧美和亚洲进行了两项研究，即SHARP研究和Oriental研究。这两项国际研究证实，索拉非尼可以延长晚期肝癌患者的总生存期。2007年起，索拉非尼在欧美和中国相继获批，开启了肝癌靶向治疗的新时代！但值得注意的是，两项研究索拉菲尼的总生存数据也有很大差距，欧美人群mOS达10.7个月，亚洲人群仅为6.5个月，足以看出肝癌在不同人群中的异质性！

　　既然有成功案例，就一定会有“反面教材”。基于CheckMate-040研究，纳武利由单抗获批肝癌二线治疗。随后又进行了一项与索拉非尼头对头比较的CheckMate-459研究，但这项研究以失败告终，未达到预期的OS优效数据，并且两组的PFS也无差异，究其原因，还是因为这项研究入组时未能正确认识肝癌的异质性，将东西方肝癌混为一谈！

　　2、方案设计：强调把控研究的关键因素

　　秦教授表示，除了肝癌的高度异质性，对关键因素的合理把控也是决定临床研究成败的关键所在。对于肝癌来说，大部分患者的病因为HBV/HCV病毒感染，因此，在研究过程中对基础肝病的管理需要特别重视。秦教授也同样为我们举例说明基础肝病管理的重要性！

　　阿帕替尼二线及以上治疗晚期肝癌的AHLEP研究是一个非常成功的研究，对于HBV/HCV感染的患者，强调进行全程监测和规范化抗病毒治疗。研究结果显示，达到了预期的主要终点OS优效，并且也达到次要终点PFS优效。

　　而在另一项研究索拉非尼联合厄罗替尼对比索拉非尼一线治疗晚期肝癌的SEARCH研究中，由于对HBV/HCV感染患者未进行检测和抗病毒治疗，研究未达到预期的主要终点OS优效，以失败告终。两项研究相比较，足以看出在临床研究中对基础肝病合理把控的重要性！

　　此外，秦教授还强调，研究设计要重视分层及预设分析因素。大家都知道，基于KEYNOTE-224研究，K要获批肝癌二线治疗，但随后开展的KEYNOTE-240研究却以失败告终。这项研究的主要缺陷包括：未将东西方患者区别开来，采用OS、PFS共同作为主要终点，多次针对安全性进行非必要的中期分析，未给予全程基础肝病管理等。

　　与之相对的是由秦叔逵教授主导的K药二线治疗晚期肝癌亚洲患者的KEYNOTE-394研究。作为同时开始的两项研究，秦教授考虑到可能影响结果的分层因素，及时规避了KEYNOTE-240的所有缺陷：入组患者均为亚太区肝癌、采用OS单终点，降低预期HR值，扩大样本量，取消中期分析，预设敏感性分析，全程抗HBV治疗等。目前，这项研究已完成入组，预计在2021年ASCO-GI会议上公布结果，相信会是阳性结果，值得期待！

　　同样，秦教授还表明，临床研究不必过于追求优效，在非劣效的情况下转优效是更好的选择！一项布立尼布对比索拉非尼一线治疗晚期肝癌的BRISK-FL研究就因过于追求优效，在II期数据尚不成熟的情况下，立即开展III期临床，结果显而易见，未能达到预设的OS终点优效。与之相对的就是仑伐替尼一线治疗晚期肝癌的REFLECT研究，合理预期，进行的是非劣效转优效研究，结果达到主要终点，仑伐替尼疗效非劣于索拉非尼，此外，从次要研究终点来看，均有显著改善！因此，临床研究不可急于求成，需要一步一个脚印！

　　3、入组贡献：病例数量、质量、入组速度并重

　　秦教授首先为我们展示了近年来中国患者在国内外研究中的入组占比，从最初的靶向单药到免疫单药到靶向联合免疫治疗，中国患者都贡献了不小的占比！拿经典的IMbrave150研究来看，中国患者入组占比近40%，入组历时仅10个月，194例患者均纳入有效性分析，也就是说，中国患者入组的数量、质量和入组速度都居全球各国之首，并且最新公布的数据显示，中国亚组数据与全球数据一致，甚至比全球数据更优！

　　4、独树一帜：重视系统化疗，已获国际认可

　　秦叔逵教授表示，了解肝癌系统化疗，先得认识亚砷酸注射液。基于孙燕教授开展的一项前瞻性、单臂、全国多中心注册临床研究结果，亚砷酸注射液获批用于晚期肝癌，成为全球第一个获得国家药监部门批准用于肝癌的化疗药物。在此之后，由秦叔逵教授和孙燕院士共同主导的EACH研究也显示出了不俗的成绩，相对于DOX，FOLFOX方案显著提升所有患者的OS和PFS，预设的中国亚组分析，得到了同样的结果。与Oriental研究间接比较发现，与索拉非尼相比，FOLFOX方案有着相似的生存期和更高的缓解率。作为中国学者自主设计和主导的第一个肝癌药物治疗的国际多中心临床研究，这项研究成果登上了ASCO会议，并由秦叔逵教授作口头报告！而且，也基于这项研究，中国国药监局批准了FOLFOX方案用于肝癌一线治疗。

　　秦教授也表示，目前含奥沙利铂的系统化疗方案也已成为肝癌治疗的重要选择，含奥沙利铂的FOLFOX4方案已被国家卫健委颁发的《原发性肝癌诊疗规范》（2011版、2017版、2019版）、中国临床肿瘤学会《原发性肝癌诊疗指南》（2018版、2020版）、美国《NCCN原发像肝癌诊疗临床实践指南》（2015-2020）以及日本、韩国等临床指南所收录和推荐！

　　5、独立见解：遇到问题时不人云亦云

　　秦教授说，做临床研究最忌讳的是人云亦云，要有自己的想法！就拿卡瑞利珠单抗来说，最初的I期研究发现，卡瑞利珠单抗可以引起70%的患者出现独特的“毛细血管瘤”。一时间，流言四起，美国Incyte公司也因此终止了与恒瑞公司的合作。虽然，外界对这一不良反应议论纷纷，但中国学者不为所动，对于这一不良反应仔细观察，准确命名REECP，并开展了相关专题研究，以正视听！最终发现，REECP的发生与疗效正相关，同时也在肺癌和食道癌的相关研究中发现，发生REECP的患者疗效更佳，从人人避之不及的不良反应摇身一变成了临床生物标记物！而这一切，都源自于我国的临床研究人员有着自己的独立见解，不随波逐流！

　　6、继承发扬：深入研究现代中药制剂

　　秦教授表示，中药一直是我国的民族瑰宝，在研究西医治疗的同时，也不可忽略中药的疗效！提到中药在肝癌领域的应用，首先想到的就是槐耳颗粒。2018年，在英国胃肠病学会会刊《GUT》杂志上，发表了由华中科技大学同济医院陈孝平院士牵头开展的大样本临床试验结果：现代中药制剂槐耳颗粒能显著降低肝癌切除术后患者的复发率，这也填补了肝癌辅助疗法的空白！

　　举足轻重：中国学者走向世界

　　秦教授表示，卡瑞利珠单抗的获批为正在研究国产药物的学者注入了一针强心剂！作为首个获批肝癌的国产PD-1，卡瑞利珠单抗不仅在国内引起巨大反响，还登上了2018ESMO和2019CSCO会议，并以口头报告的形式汇报结果，其II期研究结果更是登上了国际顶级期刊杂志《柳叶刀》，在国外同样引起了广泛的关注！

　　卡瑞利珠单抗二线及以上治疗晚期肝癌达到了主要研究终点，DCR达到了44.2%，其中56.3%获得缓解的患者仍在持续缓解中，此外，研究还发现，与进展后未使用卡瑞利珠单抗治疗的患者相比，继续使用卡瑞利珠单抗治疗的患者生存获益更佳！

　　除此之外，在2020ASCO会议上，由中国民族药企自主研发的创新药物，且由中国学者主导的治疗晚期肝癌的两大临床研究获得成功，应邀在ASCO大会上口头报告，向全球分享成果和数据。在多纳非尼对比索拉非尼一线治疗晚期肝癌的ZGDH3研究中，与索拉非尼相比，多纳非尼显著延长了晚期肝癌的总生存期，不仅达到非劣效，并且获得了优效性结局。另一项口头报告中，阿帕替尼二线治疗晚期肝癌的III期国际研究也达到了主要研究终点。

　　除了已公布的研究数据，还有多项研究正在开展中，包括替雷利珠单抗对比索拉非尼一线治疗晚期肝癌的III期研究，这是中国药企开展的首个PD-1单抗单药治疗肝癌的全球多中心III期临床研究；此外，还有卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对比索拉非尼一线治疗晚期肝癌的III期临床研究，这也是中国药企开展的首个PD-1单抗联合治疗肝癌的全球多中心III期临床研究。最后，IMbrave050研究也在开展中，主要评估“T+A”组合辅助治疗晚期肝癌的疗效与安全性！期待这些研究都能取得好结果。

　　总结

　　秦叔逵教授表示，目前，中国肝癌药物研究进展神速，从05年的全球20例研究，中国占比5例，到19年的125例占比80例，中国临床研究逐渐崛起！而临床研究也推动着晚期肝癌治疗进入全新的时代，近3年来，多款晚期肝癌新药不断上市，肝癌诊疗指南也在不断更新修订，这些都为肝癌患者带来更多的治疗选择！

　　最后，秦叔逵教授表示，在老一辈肿瘤学专家的指导下，中国学者积极参与国际、国内肝癌药物治疗的多中心临床试验，边学边干，做出了重要贡献，同时不断提高了自己的诊断、治疗和研究水平。中国学者已从重在参与、“跑龙套”，逐渐成长为“弄潮儿”，走在全球肝癌药物临床研究的前列。现在，经过无数学者的努力，我们可以骄傲地说，肝癌终于脱下”癌中之王“的帽子！当然，学者们也将不忘初心、砥砺前行，进一步刻苦奋斗，推动中国和全世界临床肿瘤事业！

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