“钻石”靶点NTRK成为新晋“宠儿”！七大不限癌种新药横空出世！

　　2018年11月，整个医疗界和癌友圈都为一款FDA新批准上市的抗癌药物沸腾，这就是全球首个不区分肿瘤来源用于初始治疗的靶向药--Vitrakvi?（拉罗替尼，larotrectinib），用于成人和小儿具有神经营养受体酪氨酸激酶（NTRK）基因融合的实体瘤治疗。这款新型的抗癌药物每年可以帮助成千上万的人，它已经给世界各地的患者来了新的希望。各类NTRK融合癌症接受治疗后奇迹重生！

　　婴儿纤维肉瘤TPM3-NTRK1融合病灶全部消退

　　胶质母细胞瘤ETV6-NTRK3融合肿瘤快速消退

　　自此，又一个“钻石”靶点基因-NTRK迅速的火遍了癌友圈，开启了泛癌种治疗的新纪元！除了拉罗替尼，全球对于NTRK药物的研发正在如火如荼的进行中，今天全球肿瘤医生网医学部就为大家深度解析关于NTRK基因，以及其上市新药和最新进展。

　　初识“钻石”基因NTRK

　　NTRK之所以被称为“钻石”基因，首先是因为它非常罕见，在中国常见的肺癌，乳腺癌，结直肠癌中，只有1%~5%的患者存在这种突变，而一些罕见的癌症，比如婴儿纤维肉瘤和分泌型乳腺癌，存在NTRK融合的频率却高达90%~100%。其次，针对NTRK融合突变上市的药物及在研的药物临床效果显著，接受治疗的患者通常都能快速起效，很多晚期患者在使用NTRK抑制剂后得到了重生，像钻石一样罕见又珍贵。

　　NTRK在正常组织中的重要性

　　NTRK（NeuroTrophinReceptorKinase）是神经营养因子受体络氨酸激酶。原肌球蛋白受体激酶（TRK）家族包括TRKA、TRKB和TRKC三种蛋白，它们分别由NTRK1、NTRK2和NTRK3基因编码，这些蛋白通常在神经组织中表达。在健康组织中，NTRK通路参与神经系统的发育和功能以及细胞存活，在健康组织中起重要的作用。

　　NTRK基因融合产生致癌蛋白

　　然而，当NTRK基因家族，包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，任何一个基因如果和其他的基因发生了融合突变，那么就会导致异常活性，驱动肿瘤的发生。比如目前，婴儿纤维肉瘤，先天性中胚层肾病和分泌性乳腺癌都显示出ETV6-NTRK3融合，就是ETV6和NTRK3基因发生了融合，以及米歇尔的肿瘤中出现的TPM3-NTRK1，就是TPM3和NTRK1基因发生了融合。

　　驱动癌症的致癌NTRK融合

　　至今，已经确定了25种不同的融合。致癌嵌合蛋白激活涉及癌细胞增殖，存活和血管生成的信号级联反应，导致肿瘤形成。

　　各类癌症出现NTRK融合的频率

　　目前已发现NTRK融合存在于超过25类癌症中，包括乳腺癌、结直肠癌、肺癌、甲状腺癌等，成人和儿童患者都可以使用。

　　如何检测NTRK基因

　　目前，有多种方法可用于检测NTRK基因融合，包括FISH、IHC、NGS和PCR检测。

　　我们将各类检测技术做了表格让大家能够直观的了解各类检测技术的利弊。

　　对于病友们来说，可能有些难以理解。我们来看下面的研究。

　　NCCN指南更新参考的《新英格兰医学杂志》对NTRK基因融合阳性患者（55例）的研究中（PMID：29466156），对NTRK基因融合的检测，使用的方法就是NGS（50例）和FISH（5例）。

　　所检测的实验室都是经过CLIA认证的。比如，其中有FoundationMedicine(Cambridge,MA,USA)、MemorialSloanKetteringCancerCenter(NewYork,NY,USA)和UniversityofWashington(Seattle,WA,USA)。

　　NTRK的融合虽与相关药物疗效有关，但是不容忽视的一点就是，此靶点的耐药机制已有研究，涉及到多个氨基酸位点的突变，这些突变的位点就只能用NGS方法来检测了。

　　所以我们在检测NTRK融合的时候，还需要检测其耐药的位点，比如：TRKA出现G595R突变，TRKB出现G639R突变或者TRKC出现G623R突变等。针对其耐药位点的第二代TRK靶向药物LOXO-195已经出炉，专门来对抗耐药的新突变。

　　因此，NGS二代测序最具优势。

　　FDA批准的NTRK靶向药有哪些？

　　目前，全球上市的用于治疗NTRK融合基因实体瘤的药物有两个，分别是拜耳/LOXO的拉罗替尼（2018年11月被FDA批准上市）以及罗氏的恩曲替尼（2019年8月被FDA批准上市）。这两款药物成为癌症疗法从“基于癌症在体内的起源”转向“基于肿瘤的遗传特征”这一演变过程中的重要里程碑。

　　这两款不分癌症种类的广谱抗癌药开启了肿瘤治疗的新篇章，具有划时代的意义，那么这两款广谱抗癌药究竟有哪些不同，病友们究竟该如何选择呢?下面是这两款药物全面的用药信息对比，包括适应症，有效率，副作用，用法用量，价格全面对比，希望在抗癌的道路上能给大家提供更多的希望和帮助。

　　用品信息

　　拉罗替尼

　　恩曲替尼

　　通用名

　　Vitrakvi

　　Rozlytrek

　　英文名

　　Larotrectinib

　　Entrectinib

　　代号

　　LOXO-101

　　RXDX-101

　　生产厂家

　　拜尔

　　罗氏

　　作用靶点

　　NTRK

　　NTRK/ROS1/ALK

　　上市时间

　　2018年11月26日

　　2019年8月16日

　　适应症

　　临床效果

　　剂型规格及价格

　　使用剂量

　　副作用

　　拉罗替尼&恩曲替尼最新免费用药招募信息

　　拉罗替尼（Larotrectinib）和恩曲替尼已经正式在国内开展临床试验并引起了广泛的关注，这意味着，国内的患者也终于有机会免费用上这些美国上市的天价抗癌“特药”！

　　1.验证拉罗替尼对不同类型的肿瘤疗效。这些肿瘤必须存在一种特定的基因变化(NTRK1,NTRK2或NTRK3)。

　　适合患者：

　　通过分?学?法检测出NTRK1、NTRK2或NTRK3融合基因的局部晚期或转移性恶性肿瘤，必须接受过适合其肿瘤类型和疾病分期的既往标准疗法失败后的患者。（即将招满，想申请的火速联系医学部）

　　2.Entrectinib治疗携带NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因重排的局部晚期或转移性实体瘤患者的开放性、多中心、全球性II期篮式研究，来确定携带NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因重排的每类实体瘤患者人群（篮子）接受Entrectinib治疗后的客观缓解率（ORR）

　　适合患者：

　　经组织学或细胞学确诊为局部晚期或转移性实体瘤，携带NTRK1/2/3基因融合/重排，且不同时存在第?种致癌因素（例如EGFR、KRAS）

　　入组标准（部分）：

　　1.经组织学或细胞学确诊为局部晚期或转移性实体瘤，而且根据FoundationMedicine,Inc.或CLIA认证或同等机构认可的当地诊断实验室采用任何核酸类诊断检测方法进行的检测，该肿瘤携带一种预计分别转化成具有一个功能性TrkA/B/C、ROS1或ALK激酶结构域的融合蛋白的NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因重排，且不同时存在第二种致癌因素（例如EGFR、KRAS）；

　　2.对于通过当地实验室分子检测入组的患者，要求提交存档或新鲜的肿瘤组织（除非存在医学禁忌），在FoundationMedicine,Inc.（不服不行！全球肿瘤基因检测行业标杆-FoundationMedicine！）或该地区其他认可的中心实验室进行独立中心分子检测；

　　3.根据当地采用RECISTv1.1进行的评估，疾病可测量。

　　申请方式:

　　做过基因检测的病友，请将基因检测报告，诊断报告电子版或拍照发送至doctor.huang@globecancer.com,邮件中留下联系方式，医学部将为您全面分析检测报告，匹配能够入组的临床试验，以及有无新药可以使用。

　　NTRK最新药物研究进展盘点

　　和所有的靶向药一样，总会出现的一个问题是耐药。TRK基因突变的癌症患者会对TRK抑制剂（如LoxoOncology的larotrectinib药物）产生抗性，因此目前有多款药物被研发用于治疗这类TRK基因突变的癌症患者。

　　一，TPX-0005（Repotrectinib）

　　Repotrectinib（代号为TPX-0005，中文译音：瑞波替尼）是新一代的ROS1，pan-TRK和ALK多靶点抑制剂，能够克服几乎所有的ROS1，NTRK1-3和ALK抑制剂产生的耐药问题，因此，对于ROS1，NTRK1–3或ALK重排的患者已经接受过靶向治疗产生耐药后，Repotrectinib将是一种有效的治疗新选择。

　　Repotrectinib(瑞波替尼，代号TPX-0005)是美国TPTherapeutics公司研发的第二代ALK/ROS1/TRK抑制剂，也是新一代的广谱抗癌药，临床证实其效力比克唑替尼高90倍。

　　截至2020年7月10日第二阶段最新的中期数据，结果表明：

　　初治ROS1阳性非小细胞肺癌患者，客观缓解率达到86%；

　　经过TKI及化疗的非小细胞肺癌患者，客观缓解率达到40%；

　　经过TKI但未接受化疗的ROS1阳性非小细胞肺癌患者，客观缓解率达到67%；

　　NTRK阳性TKI经治的晚期实体肿瘤患者，客观缓解率达到50%。

　　这项数据非常振奋人心，也使Repotrectinib有潜力成为ROS1或NTRK阳性肿瘤患者的同类最佳治疗方案，包括TKI初治和TKI经治患者。原文链接：新一代广谱抗癌药Repotrectinib针对ALK/ROS1/NTRK多种突变癌症有效！

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