重磅！张嘉涛教授：肺癌靶向治疗的现状和未来

　　CSCO大会转眼就进入尾声了，今天上午是肺癌的靶向治疗专场，可以说是干货满满。正如程颖教授的开场致辞所说，本届大会的主题是“精准诊疗，携手共赢”，肺癌精准治疗的发展让过去10年的肺癌治疗发生了翻天覆地的变化~

　　那么，精准治疗未来将会如何发展，当下又有哪些新进展关系到接受靶向治疗的肺癌患者的治疗策略呢？广东省人民医院&广东省肺癌研究所的张嘉涛教授为我们带来关于“中国肺癌精准治疗的现状及展望”的分享。

　　1、中国的肺癌靶向治疗紧跟世界前沿

　　张嘉涛教授首先带我们回顾了近10余年来，肺癌分子靶向治疗的发展历程自2005年至今，共有13种具有肺癌适应症的分子靶向药物在中国陆续上市，主要有三种类型：EGFR-TKI，ALK抑制剂，抗血管生成治疗药物。

　　非常值得关注的一点是，进口药物在国内审批上市与全球欧美发达国家上市的时间差正在逐步缩短。以奥希替尼为例，其2017年3月在中国上市，从递交申请到审批上市的用时仅7个月，最终中美上市的时间差仅16个月左右。达克替尼更是实现了中国与全球同步递交上市申请，最终中美上市时间差仅8个月左右。

　　总的来说，进口药物的国内上市时间差正逐渐缩短，未来还可能更短。中国的肺癌患者可以较为及时的用上世界上最前沿的药物。

　　2、EGFR敏感突变的一线治疗战况激烈

　　回顾完肺癌靶向治疗的发展历程，张嘉涛教授以人数最多的EGFR敏感突变为例，介绍EGFR敏感突变的非小细胞肺癌一线治疗的现况及最新进展。整体来看，目前的治疗呈现出三足鼎立之势：二代/三代TKI单药、靶向联合抗血管生成（A+T）治疗以及靶向联合化疗。

　　1、二代/三代TKI单药

　　提到TKI的单药治疗，就不得不提奥希替尼的FLAURA研究，去年的ESMO会议上公布了其生存期数据，奥希替尼组的中位总生存期为38.6个月，而一代TKI组仅为31.8个月，显著延长了生存期。然而，在进行亚组分析时，亚洲人群亚组和L858R突变亚组的相对风险（HR）均为1，目前这两个亚组人群一线使用奥希替尼是否能获得生存获益仍有争议。

　　另一方面，相比起先使用一代/二代，一线直接使用三代TKI奥希替尼普遍存在一种顾虑，会不会导致后线无药可用呢？从FLAURA研究两组人群后续治疗的数据中可以发现，奥希替尼组仅47.7%的患者接受了后续治疗，一代TKI组则有65%的患者接受后续治疗。这一问题目前没有结论，仍是需要关注的话题。

　　同样是对比一代TKI的研究，达克替尼的ARCHER1050研究同样取得了生存期的阳性结果，达克替尼组的中位总生存期为34.1个月，一代TKI组为26.8个月。并且，在进行亚组分析时，亚洲人群亚组和L858R突变亚组都显示出明显获益。

　　二代、三代TKI之争引出了EGFR敏感突变的进一步细分，都是EGFR敏感突变，19del和L858R突变是需要完全分开看的，最佳治疗方案也不能一概而论。这部分内容在下面张嘉涛教授会讲到。

　　2、靶向联合抗血管生成治疗

　　靶向联合抗血管生成治疗同样是非常常用的EGFR突变治疗方案。目前，共有NEJ026研究、RELAY研究以及中国的CTONG1590研究，三项III期临床研究探讨了这一联合治疗模式。

　　三者的临床试验设计均类似，从主要研究终点无进展生存期看，联合治疗要远优于单药TKI。更关键的一点是，敏感突变中，除了19del突变人群，L858R突变人群同样能从A+T方案中获益，可以说是L858R突变人群的福音。

　　3、靶向联合化疗

　　除了联合抗血管生成治疗，靶向治疗还可以和化疗联合。NEJ009研究就是一代TKI联合化疗，对比单独使用一代TKI的研究，无论是无进展生存期还是总生存期，联合方案都表现出显著的优势。

　　但这一方案也存在质疑。以往，化疗通常在TKI耐药后才会使用，一线直接TKI联合化疗，会不会对耐药之后的化疗效果产生影响呢？NEJ009的后续研究数据显示，联合组和单药组的PFS2（耐药后换用二线治疗的无进展生存期）并未显示无明显差异。可见一线使用化疗可能并不影响后续化疗的疗效。

　　并且，和联合抗血管生成治疗相似，靶向联合化疗在19del突变和L858R突变人群中均表现出获益，L858R突变人群使用靶向联合化疗同样有效。

　　以往提到EGFR敏感突变，L858R突变和19del突变总是混为一谈，然而从以上提到的各大研究的亚组分析汇总数据却发现，19del和L858R突变的疗效、预后都不同，应该视为两种不同的疾病。

　　从目前的数据来看，19del突变似乎更能从三代TKI中获益，L858R突变似乎更能从A+T模式中获益，且比19del突变获益更明显。未来，我们可能在人群细分的基础上，继续探讨不同人群的最佳方案。

　　3、少见驱动基因突变进展

　　除了EGFR敏感突变这一“主战场”，肺癌精准治疗的发展还表现在罕见突变的进展。

　　随着二代测序（NGS）的广泛使用，我们知道肿瘤的驱动基因呈现出“长拖尾”式的分布，除了几个较为常见的突变，绝大多数突变都较为罕见，但它们构成了主要的突变人群。对于这些罕见驱动基因，近些年取得不少进展。

　　1、MET突变

　　当发现MET通路和EGFR通路同时激活的时候，联合使用MET-TKI和EGFR-TKI的疗效远远优于化疗。

　　2、KRASG12C

　　在2019年WCLC大会上，I期研究中，AMG510治疗的疾病控制率达100%，部分缓解为54%。

　　3、NTRK突变

　　拉罗替尼是首个FDA获批泛癌种靶向药，可用于NTRK突变；恩曲替尼同时靶向ROS1和NTRK，在两部分患者中均取得不错的疗效。

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　　EGFR20ins

　　TAK-788和JNJ-6372这两种药物在EGFR20外显子插入突变的患者中表现出良好的疗效，期待后续的治疗数据。

　　4、肺癌精准治疗的思考和展望

　　张嘉涛教授探讨了肿瘤治疗价值的定义。今年年初，吴一龙教授提出了肺癌治疗价值的CTONG评分，包括四个维度：有效性、安全性、生存治疗、补偿。

　　第一个维度是有效性，包括无进展生存期和总生存期的获益，以及对后续治疗的影响。后续是否有可持续性的治疗同样是关键的考虑因素。

　　第二个维度是安全性，主要治疗的不良反应，以及是否能够进行剂量的调整。

　　第三个维度是生存质量，需要看治疗是否真的能改善生存的治疗，以及有无治疗间期（用药频率和时间等）；、

　　第四个维度是补偿，需要考虑费用问题，是否医保覆盖，或者有其它补偿方式。

　　新型肿瘤药物的研发同样为精准治疗指明了方向，例如抗体偶联药物、双特异性抗体等。

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