2020肝癌年终盘点免疫篇：联合治疗势不可挡！

　　2020年已接近尾声，又到了回顾、总结和展望的时候。2020年，晚期肝癌系统治疗领域可谓是取得了突破性的进展，尤其是免疫治疗方面，“T+A”方案的获批更称得上是里程碑事件。新兴免疫治疗因此成为晚期HCC治疗方案中大放异彩的“救命稻草”，逐步走入正轨。那今天，我们就对过去一年肝癌免疫治疗领域的重要临床研究进行简单回顾。

　　“T+A”组合开启肝癌一线联合治疗新趋势

　　01、FDA批准首个一线免疫疗法，正式开启肝癌一线新时代！

　　基于IMbrave150的III期临床试验结果，FDA已经批准PD-L1抑制剂阿替利珠单抗（T）与贝伐珠单抗（A）联用一线治疗晚期肝癌患者。这是目前唯一获得FDA批准一线治疗晚期肝癌的免疫联合方案。研究结果表明，联合治疗组的mOS尚未达到，索拉非尼组mOS为13.2个月，联合组可使OS风险降低42%（HR=0.58，P=0.0006）；联合组的mPFS为6.8个月，索拉非尼组为4.3个月，疾病进展风险降低41%（HR=0.59，P<0.0001）。

　　“T+A”的获批打开了免疫联合抗血管生成晚期肝癌的大门，在这一方案的驱使下，越来越多的药企也在不断尝试，肝癌一线治疗呈现百花齐放的状态！但目前，两药联合治疗负担还较大，对于肝癌患者来说并非是首选！

　　02、柳叶刀重磅，卡瑞利珠单抗获批肝癌二线

　　卡瑞利珠单抗于2020年3月4日获得我国CDE评审通过，批准用于HCC二线治疗。2020年2月，研究卡瑞利珠单抗二线治疗的Ⅱ期临床研究最终结果全文在线发表于《柳叶刀肿瘤学》杂志上。对既往系统性治疗失败或不耐受的晚期HCC患者，并且在入组患者基线状态更差的情况下（合并HBV感染、BCLCC期和三线甚至四线治疗的患者比例较高），采用卡瑞利珠单抗进行二线及以上治疗仍然取得了与其他PD-1单抗相似的疗效：ORR为14.7%，DCR为44.2%，6个月的生存率74.4%，mOS达到了13.8个月。

　　作为首个获批肝癌适应症的国产PD-1，卡瑞利珠单抗在整体疗效方面完全不输进口药物K药、O药，目前，有消息称卡瑞利珠单抗即将进入2020年医保，年自付费用可能仅需1.5万元，这将大大降低患者的经济负担！

　　03、O+Y获批肝癌二线，成肝癌首个双免疗法

　　CheckMate040是一项多中心、开放标签、多队列、I/II期研究，入组对象为索拉非尼经治的晚期HCC患者。研究结果表明，双免二线有效率34%，是传统二线靶向和单免治疗的2-8倍！同时8%患者可完全缓解！生存时间直逼2年（22.8个月）！早期缓解程度越大，远期疗效越好！对OS进行亚组分析发现，乙肝患者、PDL1阴性患者依然可以从双免治疗获益！安全性方面，最常见的3~4级不良反应发生率为29%。

　　O+Y开创了肝癌二线的最高疗效高度和生存高度，为肝癌二线带来了新型高效的治疗模式。目前伊匹木单抗正在申请国内上市！有望为肝癌目前的治疗格局增加一抹别样的亮色！

　　未来可期：

　　“可乐”组合引领免疫联合治疗新方向

　　01、肝癌王炸：可乐组合，一线OS达22.0个月，完全缓解达11%！

　　KEYNOTE-524/Study116试验是一项开放、单臂的Ib期临床研究，旨在评估K药联合仑伐替尼用于一线治疗不能局部治疗的晚期不可切除的肝细胞癌（HCC）患者的疗效与安全性，该方案已获FDA突破性疗法认定(BTD)。研究结果显示，中位OS为22.0个月，中位PFS为9.3个月；ORR为46%，CR达11%。≥3级不良反应发生率为67%；≥4级不良反应发生率为4%，最常见的3级TRAE是高血压(17%)。

　　02、黄金拍档：双免D+T，一线OS长达18.7m！期待喜马拉雅之巅！

　　该研究是一项多中心、随机、双盲的临床试验，旨在评估PD-L1单抗Durvaluamb（德瓦鲁单抗,I药）联合CTLA-4单抗tremelimumab（T药）治疗晚期肝细胞癌的疗效、耐受性和生物学活性。试验结果（T300+D组VST75+D组VS单药D组VS单药T组）显示，mOS为18.7vs11.3vs11.7vs17.1个月；ORR为22.7%vs9.5%vs9.6%vs7.2%；3/4级不良反应为35.1%vs24.4%vs17.8%vs42.0%。

　　03、卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼，一线追赶“T+A”、“可乐”组合

　　RESCUE研究是一项非随机、开放、多中心、II期研究，纳入了170例未经治疗（n=70）的或一线靶向治疗难治（n=120）的晚期HCC患者。研究结果显示，ORR：一线治疗ORR为34%，二线治疗ORR为23%；mPFS：一线治疗为5.7个月，二线治疗为5.5个月。mOS：一线治疗为20.3个月，9个月生存率为86.7%，12个月生存率为74.7%，18个月生存率为58.3%；二线治疗mOS暂未达到，9个月生存率为79.1%，12个月生存率为68.2%，18个月生存率为56.4%。

　　据研究人员所知，本试验是在高HBV感染比例人群中进行的规模最大的评估卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗中晚期HCC疗效和安全性的研究。此外，这也是首次报道抗PD-1/PD-L1抗体联合抗HCC血管生成药物作为肝癌二线治疗方案，这一组合表现出较高的ORR、持久的应答、较长的生存期以及可管理的安全性。研究结果表明，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼可能适合作为一线或二线治疗的新选择。

　　04、达伯舒联合达攸同一线治疗肝癌入选ESMOASIA口头报告，疗效不输“T+A”

　　ORIENT-32是采用信迪利单抗联合达攸同（贝伐珠单抗类似物）对比索拉非尼一线治疗晚期肝癌的临床试验，是全球首个达到主要研究终点的PD-1抑制剂联合治疗用于晚期以乙型肝炎病毒（HBV）相关肝癌为主要人群的一线治疗随机、开放、多中心III期研究。

　　研究结果表明，信迪利单抗+达攸同组的中位OS明显长于索拉非尼组（NEvs.10.4个月，P<0.0001）。信迪利单抗+达攸同降低了43%的死亡风险，1年OS为62.4%vs48.5%。与索拉非尼组相比，信迪利单抗+达攸同降低了43.5%的死亡或进展风险，信迪利单抗+达攸同组的中位PFS显著改善（4.5vs2.8个月，P<0.0001）。在所有相关亚组中，信迪利单抗+达攸同的OS和PFS都优于索拉非尼。同为与索拉非尼对比的“T+A“组合，信迪利单抗联合达攸同也并未表现出劣势。

　　这项研究是纯中国人群的研究，纳入了571例中国肝癌患者，其中大部分为乙肝患者，更符合中国国情，所以对中国肝癌患者来说，达伯舒?联合达攸同?治疗的疗效更具参考价值！

　　05、信迪利单抗联合安罗替尼一线治疗ORR高达42.9%，同样入选ESMOASIA

　　这是一项单臂Ⅱ期研究，结果显示，在14例可评估患者中，ORR达到42.9%（6/14），其中1例取得完全缓解（CR），5例取得部分缓解（PR），7例疾病稳定（SD），DCR率为92.9%（13/14）。中位PFS和中位OS尚未达到，6个月的PFS率为78.8%（95%CI：38.1%~94.3%）。

　　06、拓益三联方案荣登ESMOASIA，显著延长肝癌患者总生存

　　这是一项回顾性研究，研究对象包括单独接受仑伐替尼或仑伐替尼、特瑞普利单抗和HAIC联合治疗的患者。结果显示，三联治疗组显示更长的PFS（11.1vs5.1个月，p<0.001），更长的OS（未达到vs11个月，p<0.001），更高的DCR（RECIST/mRECIST：90.1％vs72.1％，p=0.005），更高的ORR（RECIST：59.2％vs9.3％，p<0.001；mRECIST：67.6％vs16.3％，p<0.001）。此外，根据mRECIST标准，三联治疗组中有14.1％的患者获得了完全缓解。

　　随着免疫治疗的兴起，肝癌治疗已不再局限于单个药物作战，免疫联合局部治疗的3.0时代已经到来，越来越多的研究也证实了这一联合对肝癌患者有着相当不错的疗效，我们也期待能有更多的研究，造福更多患者！

　　07、AK105联合安罗替尼再度亮相2020ESMOASIA

　　2020ASCO会议上，以壁报形式公布了penpulimab（AK105)联合抗肿瘤血管生成药物安罗替尼一线治疗晚期肝细胞癌的临床疗效和安全性数据。此次再度在ESMOASIA会议上公布了研究成果。研究结果表明，所有患者的ORR为24%，DCR为84%。mTTP为8.8个月（3.0-NE）；6个月TTP率为59.8%；mOS为NE，6个月OS率为91.6%。

　　总而言之，2020年肝癌治疗领域的临床研究已有突破性进展，总之，晚期HCC的ICI单药二线治疗地位巩固，一线治疗中免疫+抗血管生成联合治疗的疗效逐渐明朗，然而一线使用免疫联合方案后，二线是否还能再使用ICI依然无解。抗癌路上对于更强疗效的追求永无止境。在精准医学的时代背景下，新的药物、新的治疗方案仍在路上，期待其他药物和方案能够带来更多惊喜。

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