2021全球十大突破性技术之一!mRNA疫苗能否在抗癌领域大显身手?

　　日前，全球知名科技媒体《麻省理工科技评论》(MIT Technology Review)发布2021年“全球十大突破性技术”名单，mRNA疫苗以其在医学领域掀起的巨大变革而荣登榜首。MIT评论指出，mRNA技术在各种传染病(包括COVID-19、疟疾)、镰刀型细胞贫血、艾滋病、癌症等疾病治疗方面具有广阔的应用前景。

　　其中，mRNA癌症疫苗就是一个备受行业关注的领域，并且国际上已有相关产品进入临床开发阶段。近期，中国国家纳米科学中心(NCNST)的研究人员在纳米领域的权威期刊Nano Letters上发表了一项研结果——该研究团队设计开发了一种水凝胶递送的mRNA疫苗，注射到黑色素瘤小鼠体内后可以维持至少30天的活性，并且在抑制肿瘤生长和转移方面展现出持久的潜力。

　　新递送系统具持久抗癌潜力

　　在COVID-19中，mRNA疫苗带有遗传信息可以诱导人体产生特定的病毒蛋白以触发所需的免疫反应。而在癌症治疗中，这种疫苗通常被设计为翻译与肿瘤相关的抗原，这样人体的免疫系统可以特异性地识别并消除癌症。然而，不稳定性是mRNA疫苗的一大局限性，mRNA会被体内的酶迅速降解，而疫苗又必须到达淋巴结才能起作用。

　　为了让mRNA疫苗进入人体后达到稳定的治疗效果，研究人员设计了一种由氧化石墨烯(GO)和聚乙烯亚胺(PEI)形成的可注射水凝胶，它可以保护mRNA免于降解，并赋予其淋巴结靶向递送能力。同时，为了进一步增强抗原特异性CD8 + T细胞(对于抗肿瘤免疫反应至关重要)的刺激和扩增，他们还添加了一种名为resiquimod的TLR7/8激动剂作为佐剂。

　　截图来源：参考资料[2]

　　结果表明，将这种mRNA疫苗注入到设计好的黑色素瘤肿瘤小鼠模型后，可以在至少30天之内稳定释放疫苗(包括mRNA和佐剂)，并迁移到淋巴结。研究人员还发现，这种疫苗可以显著增加抗原特异性CD8 + T细胞的数量，仅需一种治疗即可抑制肿瘤的生长。同时，接种后小鼠血清中也产生了抗原特异性抗体，从而防止转移的发生。

　　研究人员表示，这些结果表明，水凝胶递送的mRNA疫苗具有仅需单一治疗即可实现持久有效对抗肿瘤的巨大潜力。总体而言，作为癌症免疫疗法中有效的mRNA递送平台，水凝胶系统的潜力值得关注。

　　mRNA癌症疫苗的原理

　　个体化癌症疫苗的开发是基于人体对癌症抗原的免疫反应。癌症患者的肿瘤细胞因为发生基因突变，在细胞中表达了在健康组织中不存在的新抗原(neoantigen)。这些新抗原可以激发人体免疫系统的免疫反应，例如激活T细胞并促进它们的增殖。激活后的T细胞可以迁移到肿瘤附近，对它们进行攻击。然而大多数情况下，肿瘤中表达的新抗原水平较低，不足以激发强有力的免疫反应。

　　▲癌症免疫力产生的图示(图片来源：参考资料[3])

　　个体化癌症疫苗的开发策略是发现肿瘤中的新抗原，并将它们制备成疫苗注射到患者体内，激发患者对肿瘤产生特异性免疫反应。

　　目前的个体化疫苗技术平台主要分为多肽类疫苗、RNA/DNA疫苗和树突状细胞疫苗3大类，mRNA疫苗是其中一种。与长多肽类疫苗相比，使用RNA编码新抗原在制造工艺和质量检测方面均更为简便，并且可以编码多个新抗原表型，提高免疫系统产生免疫反应的机率。注射到人体中后，mRNA疫苗能够指导人体的细胞生成新抗原，从而激发免疫系统的应答。

　　多款mRNA新冠疫苗已进入临床阶段

　　随着全球多款mRNA新冠疫苗接连取得突破性进展，Moderna公司、BioNTech公司以及CureVac公司在mRNA疫苗开发方面的能力被人熟知。而这三家公司开发的mRNA癌症疫苗也是目前该领域进展较快的产品，最快的项目已进展至临床2期。此外，中国还有斯微生物等公司也参与这一领域的开发。

　　专注于mRNA疗法开发的Moderna公司，从成立起就受到业界的广泛关注。2020年11月，Moderna公司开发的个体化癌症疫苗mRNA-4157在早期临床试验中获得积极结果，它与Keytruda联用在治疗HPV阴性的头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)患者中，达到50%的总缓解率(ORR)和9.8个月的中位无进展生存期(mPFS)。目前，mRNA-4157和Keytruda辅助治疗高危黑色素瘤的2期研究(KEYNOTE-942)正在美国多个中心进行中。

　　BioNTech是一家临床阶段的生物技术公司，其建立的mRNA疫苗开发平台，可以将编码病毒抗原蛋白的mRNA通过脂质纳米颗粒递送到细胞中，表达病毒抗原蛋白，进而激发机体免疫反应。目前，来自该公司的mRNA疫苗BNT122已进入临床2期，用于黑色素瘤、结直肠癌等治疗。

　　CureVac公司的专有技术的基本原理在于，使用mRNA作为载体来指导人体产生能够抗击广泛疾病的内源性蛋白质，从而应用于开发癌症治疗方案、预防性疫苗和分子疗法。目前，该公司用于黑色素瘤等适应症的癌症疫苗CV8102、用于非小细胞肺癌适应症的癌症疫苗CV9202均已进入临床阶段。

　　来自中国的一家生物医药公司——斯微生物成立于2016年，正在打造其mRNA药物平台和产品管线，包括mRNA个体化癌症疫苗、mRNA传染病疫苗、蛋白缺陷类疾病mRNA药物和遗传病mRNA药物等。该公司在研管线中的第一个产品SM-Neo-Vac-1，是一款针对晚期消化系统肿瘤患者的新抗原个体化mRNA疫苗。

　　结语

　　随着Moderna(2018年12月)、BioNTech(2019年10月)、CureVac(2020年8月)三家公司相继在美国纳斯达克上市，mRNA癌症疫苗作为免疫治疗的新星也吸引了全球大型医药公司的目光。

　　例如，礼来公司(Eli Lilly and Company)与CureVac达成全球免疫肿瘤学合作，专注于开发和商业化5款癌症疫苗产品，合作金额高达18亿美元。默沙东(MSD)和Moderna公司宣布扩大合作，开发并推广新型个体化mRNA癌症疫苗，包括具有共享抗原的癌症疫苗mRNA-5671。罗氏(Roche)旗下基因泰克(Genentech)、再生元(Regeneron)等则先后与BioNTech携手，探索基于mRNA技术的癌症疫苗与PD-1/PD-L1抑制剂联用治疗多种实体瘤患者的效果。

　　这也表明，行业对于mRNA癌症疫苗寄予厚望。那么，在新冠疾病之外，mRNA疫苗能否在癌症领域再次取得全球瞩目的突破?让我们拭目以待。