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克唑替尼和洛拉替尼治疗ROS1融合NSCLC的耐药机制

发表时间:2021-03-11 14:53:00

  美国麻省总医院的JustinF.Gainor等检测了55例ROS1融合NSCLC经靶向治疗前后的组织和血浆样本,见图1。


  ※克唑替尼


  47例ROS1融合NSCLC经克唑替尼治疗耐药后,ROS1突变检出18例(38%),其中G2032R16例,D2033N和S1986F各1例。1例患者(MGH0014)检出METL1195V突变(血浆)和MET扩增(组织和血浆),MET基因在基线时为阴性。KRASG12C突变1例。TP53突变是最常见的共存基因改变。


  ※洛拉替尼


  28例ROS1融合NSCLC经克唑替尼和洛拉替尼治疗耐药后,ROS1突变检出12例(43%),其中G2032R9例,G2032R/S1986F/L2086F1例,L2086F1例,S1986F/L2000V1例。1例患者(MGH0034)检出MET扩增(组织),MET基因在基线时为阴性。KRASG12C和Q61H突变各1例,KRAS扩增2例。TP53突变是最常见的共存基因改变。


  ※体外敏感性试验


  结构模型显示ROS1L2086F突变产生空间位阻效应影响克唑替尼、洛拉替尼和恩曲替尼(Entrectinib)与ROS1蛋白结合,而对卡博替尼(Cabozantinib)没有影响。


  BA/F3肿瘤细胞株试验显示,ROS1L2086F,G2032R/L2086F和S1986F/G2032R/L2086F突变对洛拉替尼耐药,而对卡博替尼均敏感,见图3。


  1例ROS1融合NSCLC患者,经克唑替尼和洛拉替尼治疗耐药,检出ROS1L2086F突变,卡博替尼有效控制11个月。


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