PD-1抑制剂联合阿帕替尼持续缓解超23个月！

　　伴有门静脉癌栓（PVTT）形成的肝癌，为临床晚期，一般治疗的效果不佳，风险也比较大。一般而言，我国中晚期肝癌合并PVTT的患者占40%~60%，是影响肝癌患者预后的重要因素。肝癌患者一旦出现门静脉癌栓，病情会迅速发展，短时间内即可发生肝内外转移、门静脉高压、黄疸、腹水等，平均生存时间仅为2.7～4个月。如何解决肝癌患者伴MVI/PVTT，成为很多临床医生和患者关心的话题。今天，我们就带大家看一例晚期肝癌伴门静脉肿瘤血栓患者，最初用TACE治疗，然后用阿帕替尼和抗PD-1抗体治疗，肿瘤持续反应近2年！

　　患者就诊过程及整体情况

　　基本情况

　　患者男性，43岁，因腹胀持续4周来院就诊，有乙肝史，持续接受恩替卡韦抗病毒治疗。

　　辅助检查

　　增强CT：在左肝叶内有一个大的不均匀的不规则肿块。

　　腹部磁共振成像(MRI)：肝脏和部分门静脉肿瘤血栓中有多个肿块。

　　实验室检查

　　入院时，实验室检查显示血清甲胎蛋白(AFP)水平升高至9033ug/l(正常水平<10ug/l)。ctDNA水平为5.8%。PD-1抗体的组织学检查显示肿瘤细胞占细胞总数的20%，PD-1高表达（30%）。

　　诊断

　　确诊为晚期肝癌，BCLC-C期，ECOG评分为0

　　抗肿瘤治疗经过

　　TACE治疗，出现新病灶

　　由于是晚期HCC，该患者错过了手术作为治疗选择的机会，并在入院后4天接受了TACE。大约在TACE后一个月，患者的AFP水平下降，但ctDNA水平呈上升趋势，腹部MRI显示门静脉肿瘤血栓增加。此外，在肝脏中还发现了新的病变。

　　阿帕替尼联合纳武利尤单抗一线治疗

　　患者第二次接受TACE治疗，12天后口服阿帕替尼（250mg，每日1次），联合纳武利尤单抗（每2周静脉滴注3mg/kg）。联合治疗开始后约1个月，其AFP水平降至1180mg/l,ctDNA水平降至0.08%。联合治疗开始约3个月后，MRI显示肝内肿瘤和门静脉肿瘤血栓明显减少，此外，AFP恢复到正常水平，ctDNA水平下降到0.06%。

　　纳武利尤单抗更换为卡瑞利珠单抗，

　　联合治疗疗效可期

　　联合治疗5个月后，由于成本问题，将纳武利尤单抗更换为卡瑞利珠单抗，其已被证明在晚期肝癌患者中具有较高的疗效和可接受的毒性。联合治疗开始约13个月后，患者的AFP水平在正常范围内，ctDNA水平较低。肝肿瘤大小和门静脉肿瘤血栓减少，与之前的临床就诊相比没有变化，证实了联合治疗的持续反应。

　　在最后一次随访中，患者身体健康，MRI证实有持续的反应。实验室检查显示，血清甲胎蛋白3.5mg/l，总胆红素26mmol/l，白蛋白44g/l，凝血酶原时间14.2秒。联合治疗的主要毒性是低级别皮疹，局限于双下肢和2级高血压。治疗23个月期间无其他不良事件发生。

　　病例讨论

　　虽然AFP检测是HCC筛查中常用的血液检测方法之一，但AFP水平的敏感性和特异性较差，ctDNA是从坏死或凋亡的肿瘤细胞中释放出来的，这些细胞包含肿瘤特异性的基因组改变。有人认为，检测和表征ctDNA将使早期发现疾病，监测肿瘤异质性，识别治疗靶点，实时治疗反应，早期发现肿瘤复发，动态评估耐药性发展成为可能。在本例患者中，研究人员记录了23个月的ctDNA水平，这些数据帮助监测患者的疾病进展，并确保他接受了适当的治疗。

　　最初，患者接受了TACE治疗，虽然其AFP水平有所下降，但其ctDNA水平呈上升趋势，门静脉肿瘤血栓也有所增加。因此，依次使用阿帕替尼和抗PD-1抗体治疗，结果发现联合治疗改善了病人的预后。这些发现与先前的一项研究一致，该研究显示阿帕替尼对TACE治疗的有协同效果，而另一项研究表明，在阿帕替尼中加入抗PD-1抗体治疗可提高抗肿瘤活性。

　　本案例结果表明，TACE、阿帕替尼和抗PD-1抗体的联合治疗对伴有门静脉肿瘤血栓的晚期HCC患者来说是有效果的。此外，ctDNA片段化分析可能有助于肝癌患者的治疗管理。

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