Nature子刊：科学家发现人类交感神经发育与神经母细胞瘤的联系

　　通过单细胞mRNA比较，类似于人胎儿肾上腺成神经细胞的细胞已被鉴定为主要的神经母细胞瘤癌细胞。肿瘤危险分层与神经母细胞样神经母细胞瘤细胞的分化相关。神经母细胞瘤位于肾上腺和交感神经系统的神经节中。它们是在肾上腺嗜铬细胞和交感神经元分化过程中由神经嵴后代产生的，但神经母细胞瘤创始细胞尚不清楚。

　　基于此，Hermann Rohrer在《Nature Genetics》期刊上发表题为“Linking human sympathoadrenal development and neuroblastoma”的研究论文。表明神经母细胞瘤细胞沿着正常的成神经细胞分化轨迹匹配不同的阶段，并且含有晚期成熟成神经细胞的神经母细胞瘤比具有早期成神经细胞的神经母细胞瘤具有更好的预后。

　　已经在许多模型生物中研究了肾上腺嗜铬细胞和交感神经元发育。小鼠中的单细胞转录组分析和谱系追踪显示，嗜铬细胞主要来源于施万细胞祖细胞(SCP)，其从投射到肾上腺的神经分离，并且它们通过短暂的桥接细胞阶段获得嗜铬细胞特性。相反，交感神经节是由神经rest衍生的成神经细胞产生的。目前对人类肾上腺发育的分析已经证实，嗜铬细胞起源于SCPs，但是另外已经鉴定了SCP衍生细胞，肾上腺成神经细胞的新的第二细胞群，其大量存在于胎儿人肾上腺组织中。成神经细胞也存在于小鼠肾上腺组织中，但在之前的分析中被忽略了。这两项研究都描述了从SCPs到肾上腺成神经细胞和嗜铬细胞的“叉状”轨迹。这些转变的特征是共表达SCP/神经母细胞或SCP/嗜铬细胞基因3的细胞，并涉及瞬时桥接/连接祖细胞。尽管在分析的所有阶段都观察到叉状转变，直到受孕后14周，但仅在早期阶段检测到短暂桥接和连接祖细胞。

　　其次，为了提供关于神经母细胞瘤起源的线索，作者将发育中的肾上腺髓质中定义的细胞类型与来自不同亚组的总共22个肿瘤的神经母细胞瘤细胞转录组进行了比较。单个恶性神经母细胞瘤细胞与正常人肾上腺细胞的转录相似性的比较表明，肾上腺成神经细胞显示出最高的相似性。有趣的是，神经母细胞瘤亚群在指定的正常细胞群中不同：未成熟的神经母细胞与MYCN扩增的神经母细胞瘤细胞相匹配，成熟的神经母细胞与低风险的神经母细胞瘤细胞相匹配。这些结果通过分析大批神经母细胞瘤的大量转录组得到证实。未成熟和成熟的成神经细胞样肿瘤细胞分别与高危和低危疾病相关。

　　最后，神经母细胞瘤有多种形式：未分化的高风险，中度和分化的低风险肿瘤。已经提出高风险肿瘤是由交感肾上腺发育早期发生并干扰进一步分化的突变产生的。相反，低风险，分化的肿瘤可能是由后期的遗传畸变引起的。在本研究中观察到的正常发育细胞类型和神经母细胞瘤细胞之间的相似性与提出的起源细胞关系一致。值得注意的是，神经母细胞瘤的发展始于正常细胞，在肿瘤形成过程中可能分化或去分化，而不是保持其同一性。因此，尽管目前的发现代表了对人类交感肾上腺发育和神经母细胞瘤异质性的理解的巨大增加，但仍然缺乏关于从发育正常细胞到肿瘤细胞的轨迹的信息。在SCP，嗜铬细胞或成神经细胞中特异性表达肿瘤驱动基因的基因工程胚胎模型不仅可用于描绘肿瘤形成的初始步骤，还可用于描绘驱动基因表达后阻断的分化细节。

　　综上所述，研究涉及未成熟和成熟成神经细胞之间转变的信号传导途径可以提供新的线索来超越阻断的分化，并为这种目前基本上不可治愈的肿瘤提供新的治疗策略。除了对正常人肾上腺发育的新见解及其对理解神经母细胞瘤发展和组成的影响的兴奋之外，人们仍然担心所讨论的研究和使用类似方法的其他研究的结论存在相当大的差异。神经母细胞瘤中恶性SCPs，bridge，嗜铬细胞和MES样细胞群的差异是否由于细胞身份，计算方法或低肿瘤取样的定义差异尚不清楚。通过使用标准化的定义和算法分析不同的数据集将有助于为将来研究神经母细胞瘤及其发展提供坚实的基础。(生物谷Bioon.com)

　　胎儿发育过程中人肾上腺髓质的组成变化及与神经母细胞瘤阶段性组成的相关性示意图。doi.org/10.1038/s41588-021-00845-8

　　原始出处

　　Rohrer, H. Linking human sympathoadrenal development and neuroblastoma. Nat Genet (2021). https://doi.org/10.1038/s41588-021-00845-8

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