子宫体癌“免疫+靶向”治疗!默沙东/卫材Keytruda+Lenvima方案在日本提交申请：显著延长生存期!

　　卫材(Eisai)与合作伙伴默沙东(Merck & Co)近日宣布，已在日本提交了一份申请，将口服多受体酪氨酸激酶抑制剂Lenvima(乐卫玛，通用名：lenvatinib，仑伐替尼)与抗PD-1疗法Keytruda(可瑞达，通用名：pembrolizumab，帕博利珠单抗)联合用药，用于治疗晚期子宫体癌患者。之前，Lenvim+Keytruda方案已被日本厚生劳动省(MHLW)授予了治疗子宫体癌的孤儿药资格(ODD)。在这一制度下，此次申请，将受到优先审查。

　　值得一提的是，这是“免疫+靶向”组合疗法Keytruda+Lenvima在日本的第二项申请。今年3月，双方在日本提交了首个申请，将Lenvim+Keytruda方案用于一线治疗晚期肾细胞癌(RCC)患者。

　　据估计，2020年全世界诊断出的子宫体癌新发病例超过41.7万例，死亡人数接近9.7万人。在日本，2020年新发病例超过1.7万例，死亡人数超过3000人。子宫内膜癌是最常见的子宫体癌类型，据认为90%以上的子宫体癌发生在子宫内膜。患者的生存率高度依赖于诊断时的分期，转移性疾病的5年生存率为17%，预后很差。

　　Keytruda+Lenvima方案治疗子宫体癌的申请，基于关键3期KEYNOTE-775/Study 309试验(NCT03517449)的结果。该研究在已接受过至少一种含铂方案的晚期子宫内膜癌(在日本指晚期子宫体癌)患者中开展。结果显示，与化疗(医生选择的多柔比星或紫杉醇)相比，Keytruda+Lenvima方案在总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)、总缓解率(ORR)方面有显著改善。

　　具体数据为：在整个研究群体中，与化疗相比，Keytruda+Lenvima方案：(1)将死亡风险降低38%、显著延长了总生存期(中位OS：18.3个月 vs 11.4个月)，无论错配修复状态如何;(2)将疾病进展或死亡风险降低了44%、显著延长了无进展生存期(中位PFS：7.2个月 vs 3.8个月);(3)显著提高了总缓解率(ORR：31.9% vs 13.7%)。

　　目前，默沙东与卫材正通过LEAP临床项目，在13种不同类型肿瘤中进行20项临床试验，包括对晚期子宫内膜癌患者进行一线评估的3期试验LEAP-001。来自该项目的数据显示，Keytruda+Lenvima组合已在多种类型肿瘤中展现出了强劲疗效!

　　子宫内膜癌(图片来源：womenworking.com)

　　KEYNOTE-775/Study 309是一项多中心、随机、开放标签3期试验，在已接受过至少一种含铂方案的晚期子宫内膜癌患者中开展，评估了Keytruda与Lenvima联合治疗的疗效和安全性。该研究入组了827例患者，其中697例患者肿瘤为非微卫星不稳定性高(non-MSI-H)或错配修复正常(pMMR)，130例患者肿瘤为微卫星不稳定性高(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)。研究中，患者以1:1的比例随机分配，分别接受：(1)Keytruda(每3周一次200mg，静脉[IV]输注)治疗35个周期(大约2年)，同时接受Lenvima(每天一次20mg，口服);(2)化疗(医生选择的方案[TPC]：每3周一次多柔比星[60mg/m2 IV]最多累积剂量500mg/m2;或紫杉醇[80mg/m2 IV]，28天/周期[每周一次紫杉醇治疗3周，停药一周])。

　　该研究的结果首次在2021年第52届美国妇科肿瘤学会(SGO)妇女癌症年会上会上公布，数据显示：研究达到了总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)双重主要终点和客观缓解率(ORR)次要疗效终点。这些阳性结果在错配修复正常(pMMR)亚组和意向性治疗(ITT)研究人群中观察到。ITT人群包括pMMR、dMMR晚期子宫内膜癌患者。ITT人群和pMMR亚组的中位随访时间均为11.4个月。

　　——在ITT人群中，PFS有统计学意义和临床意义的改善，与化疗组(n=416)相比，Keytruda+Lenvima组(n=411)疾病进展或死亡风险降低44%(HR=0.56[95%CI:0.47-0.66];p<0.0001)、PFS显著延长(中位数：7.2个月 vs 3.8个月)。此外，ITT人群的OS也有统计学意义和临床意义的改善，与化疗组相比，Keytruda+Lenvima组死亡风险降低38%(HR=0.62[95%CI:0.51-0.75];p<0.0001)、OS显著延长(中位数：18.3个月 vs 11.4个月)。Keytruda+Lenvima的安全性与每个药物已知的安全性基本一致。

　　在ITT人群中，Keytruda+Lenvima治疗组ORR为31.9%(95%CI:27.4-36.6)、完全缓解率(CR)为6.6%、部分缓解率(PR)为25.3%;化疗组ORR为14.7%(95%CI:11.4-18.4)、CR率为2.6%、PR率为12.0%(ORR差异：17.2%，p<0.0001)。对于有缓解的患者，Keytruda+Lenvima组中位缓解持续时间(DOR)为14.4个月(范围：1.6-23.7)，而化疗组为5.7个月(范围：0.0-24.2)。

　　——pMMR亚组的结果与ITT人群相似。在pMMR亚组中，与化疗组相比，Keytruda+Lenvima组疾病进展或死亡风险降低40%(HR=0.60[95%CI:0.50-0.72];p<0.0001)、PFS显著延长(中位数：6.6个月 vs 3.8个月)。与化疗组相比，Keytruda+Lenvima组死亡风险降低32%(HR=0.68[95%CI:0.56-0.84];p=0.0001)、OS显著延长(中位数：17.4个月 vs 12.0个月)。

　　在pMMR亚组中，Keytruda+Lenvima治疗组ORR为30.3%(95%CI:25.5-35.5)、CR率为5.2%、PR率为25.1%;化疗组ORR为15.1%(95%CI:11.5-19.3)、CR率为2.6%、PR率为12.5%(ORR差异：15.2%;p<0.0001)。对于有缓解的患者，Keytruda+Lenvima组中位缓解持续时间(DOR)为9.2个月(范围：1.6-23.7)，而化疗组为5.7个月(范围：0.0-24.2)。

　　该研究中，Keytruda+Lenvima组合的安全性与先前报道的研究一致。默沙东和卫材将与世界各地的监管机构讨论这些数据，并计划根据这些数据提交上市申请。

　　Lenvima+Keytruda组合疗法是默沙东与卫材肿瘤学战略合作的一部分。2018年3月，双方签署了总额高达58亿美元的合作协议，开发Lenvima单药以及与Keytruda联合用药用于多种类型肿瘤的治疗。

　　Lenvima是一种口服多受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂，具有新颖的结合模式，除了抑制参与肿瘤血管生成、肿瘤进展及肿瘤免疫修饰的其他促血管生成和致癌信号通路相关RTK(包括血小板衍生生长因子(PDGF)受体PDGFRα，KIT和RET)之外，还能够选择性抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体(VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3)和成纤维细胞生长因子(FGF)受体(FGFR1，FGFR2，FGFR3，FGFR4)的激酶活性。

　　Keytruda是一种抗PD-1肿瘤免疫疗法，通过提高人体免疫系统的能力来帮助检测和对抗肿瘤细胞。Keytruda是一种人源化单克隆抗体，阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2之间的相互作用，从而激活可能影响肿瘤细胞和健康细胞的T淋巴细胞。

　　目前，默沙东和卫材正在通过LEAP(LEnvatinib和Pembrolizumab)临床开发项目在13种不同类型肿瘤(子宫内膜癌、肝细胞癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、尿路上皮癌、胆管癌、结直肠癌、胃癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌和三阴性乳腺癌)的20项临床试验中继续研究Keytruda+Lenvima组合。来自该项目的数据显示，Keytruda+Lenvima组合已在多种类型肿瘤中展现出了强劲疗效!(生物谷Bioon.com)