剑指PD1、奥希替尼耐药 二代PD1/PDL1、四代EGFR-TKI强势来袭

　　靶向、免疫治疗为肿瘤治疗带来了革命性的变化，而在单克隆抗体之外，双抗已经成为未来肿瘤治疗的一大趋势，除了主体靶点外，还增加了另外一个靶点药物提升疗效，形成一药双靶的升级双抗，在PD1耐药、奥希替尼耐药后均展现很好的疗效！在即将召开的ASCO大会上，两款国产双抗将携最新研究进展亮相，一起先睹为快~

　　1.DCR达87.7%KN046一线治疗NSCLC数据公布（摘要号：9060）

　　KN046是康宁杰瑞自主研发的PD-L1/CTLA-4双特异性抗体。2020年9月3日，获美国FDA授予孤儿药资格，用于治疗胸腺上皮肿瘤。

　　在NSCLC的治疗上，对PD-1和CTLA-4的双重阻断与短期化疗相结合已显示出可改善OS。本次ASCO大会公布了KN046一线治疗NSCLC的数据。KN046-202(NCT04054531)是一项II期、开放、多中心临床研究，旨在评估KN046联合铂类化疗用于晚期非小细胞肺癌患者的疗效、安全性和耐受性。

　　截至2021年1月19日，共入组87例未接受过系统治疗的晚期NSCLC患者，其中51例非鳞癌患者（队列1），36例鳞癌患者（队列2）。

　　结果显示：截至2021年1月19日，81例患者疗效可评估，ORR为50.6%，DCR达87.7%，非鳞状NSCLC（n=48）的患者的ORR和DCR分别为45.8％和89.6％，鳞状NSCLC（n=33）的患者的ORR和DCR分别为57.6％和84.8％；中位PFS为5.9个月，中位OS未达到，12个月和15个月的OS率均为74.9％。；PD-L1≥1%的鳞癌患者中位PFS为10.8个月。安全性良好，3级以上不良反应发生率为25.3％。

　　KN046联合铂类双重化疗是可以耐受的，并且已显示出有望作为IV期NSCLC的一线治疗的临床益处。

　　2.SHR-1701治疗EGFR+NSCLC耐药有效（摘要号：9055）

　　尽管针对具有EGFR突变（的晚期NSCLC的靶向药物已经发展至第三代，但获得性耐药仍不可避免。免疫治疗作为单一疗法疗效有限。在免疫抑制中起关键作用的TGF-b途径的阻滞可能会增强肿瘤对PD-1/PD-L1单抗的反应。SHR-1701是恒瑞研发的PD-L1/TGF-β双抗，这项1期研究包括多个临床扩展队列，在EGFR+NSCLC临床扩展队列中，至少经一线标准EGFRTKI治疗失败后的患者，接受推荐剂量的SHR-1701，在EGFR+NSCLC队列中，入组患者27例：全部为IV期；77.8％的患者有≥2个转移部位；70.4％的患者先前接受过≥2L的全身治疗；29.6％的患者为19-Del突变，14.8％为19-Del和T790M，7.4％的20-ins，29.6％的L858R，18.5％L858R和T790M。

　　结果显示：在至少经过一线标准EGFRTKI治疗失败后，SHR-1701单药在晚期EGFR+NSCLC患者中显示出可控的安全性及令人鼓舞的抗肿瘤活性。24例患者中有4例达到了客观缓解，ORR为16.7％（95％CI，4.7％-37.4％），疾病控制率为50.0％（95％CI，29.1％-70.9％）。2例患者发生3级不良反应（7.4％），没有4级或5级不良反应，没有患者因不良反应而终止治疗。

　　SHR-1701单一疗法显示出可控的安全性，并在晚期EGFRNSCLC耐药后表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性。

　　蓄势待发的二代PD1/PDL1

　　以上两款双抗都在PD1/PDL1的基础上又涵盖了其他靶点来提高疗效，我们可以称之为“二代”PD1/PDL1，相似的双抗还有Merck研发的PD-L1/TGF-β双抗M7284，JTO肺癌PDL1阳性二线有效率高达37%，国内获批临床试验；

　　康方生物自主研发、拥有完全自主知识产权及全球开发权的国际首创抗PD-1/CTLA-4双特异抗体新药AK104和PD-1/VEGF双抗AK112；

　　信达生物&礼来合作研发的PD-1/PD-L1双抗IBI318……

　　四代EGFR-TKI聚焦奥希替尼耐药

　　EGFR突变是NSCLC（非小细胞肺癌）最主要的TKI治疗靶点。目前EGFRTKI已广泛应用于EGFR敏感突变的非小细胞肺癌患者一线的标准治疗。多年来，针对常见耐药问题，EGFRTKI已从第一代发展到第三代。奥希替尼可说是EGFR突变的最后防线，耐药后的治疗已知是临床的难点和研究热点。在使用EGFR靶向药物后，殊途同归的会耐药，而MET的扩增就是其中一大耐药机制。所以如果在最初使用靶向药物时，将EGFR和MET这2个靶点同时拿下，是不是效果更好，同时延缓耐药？

　　1.EGFR/c-Met双抗Amivantamab获批上市

　　今年5月，FDA公布重磅消息，正式批准强生靶向EGFR/c-Met的双抗Rybrevant（Amivantamab-vmjw，代号为JNJ-372），用于治疗在接受含铂化疗失败后病情进展、EGFR20号外显子插入突变的非小细胞肺癌成人患者！

　　除了20ins，Amivantamab在奥希替尼耐药方面显示出很好的疗效，2020ESMO大会上报道Amivantamab单药或联合Lazertinib治疗EGFR突变的NSCLC患者的I期临床试验。在45例奥希替尼耐药患者中，总有效率可以达到36%，疾病控制率达到60%。是目前奥希替尼耐药后有效率最高的方案。

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