第四代EGFR抑制剂BLU-945开启1/2期临床研究

　　BLU-945是美国BlueprintMedicines公司研发的小分子口服第四代EGFR抑制剂，其临床前数据已在今年AACR年会上报道。

　　https://www.blueprintmedicines.com/wp-content/uploads/2021/04/Blueprint-Medicines-AACR-2021-BLU-945-Lung-Cancer-Poster.pdf

　　体外人体肿瘤细胞株实验显示，BLU-945对EGFRL858R，L858R/T790M，L858R/T790M/C797S，Del19/T790M，Del19/T790M/C797S均高度敏感，对Del19不敏感，对L858R/C797S和Del19/C797S中等敏感，而对野生EGFR的抑制活性很弱。

　　小鼠肿瘤模型实验显示，BLU-945100mg/kg一天二次时，可以使对奥希替尼耐药的Del19/T790M/C797S肿瘤显著缩小。

　　BLU-94530和100mg/kg一天二次时，可以使对奥希替尼耐药的L858R/T790M/C797S肿瘤显著缩小。

　　BLU-945的一项1/2期临床研究，预计于2021年6月30日开始。

　　https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04862780

　　※入组标准

　　（1）年满18岁（或按当地法规要求）。

　　（2）组织学或细胞学诊断为EGFR突变转移性非小细胞肺癌。

　　（3）至少接受过一种以上EGFR-TKI。对于扩展队列2，必须接受过针对T790M的EGFR-TKI，比如奥希替尼。

　　（4）使用赞助者认可的EGFR突变检测方法，病理组织（最好是来自进展病灶）或外周血浆，最好是在入组前接受的最后一种EGFR-TKI发生疾病进展时采集。

　　a.剂量递增组，每一级剂量，均有感兴趣的EGFR突变类型。

　　b.扩展组，队列1为T790M/C797S，队列2为T790M而且C797S阴性，队列3为C797S而且T790M阴性。

　　（5）如果患者未能提供病理组织样本，而且活检不可行，则需要研究者确认后方可入组。

　　（6）2期扩展组要求患者具有可测量或可评价的病灶（按RECISTv1.1标准）。

　　（7）体力状况ECOG评分0-2分。

　　（8）同意使用符合当地法规的避孕措施。

　　※排除标准

　　（1）共存其它驱动基因，包括但不限于EGFRexon20，KRAS，BRAFV600E，NTRK1/2/3，HER2，ALK，ROS1，MET或RET。

　　（2）发生表型改变，比如腺癌向小细胞肺癌转化，腺癌向鳞癌转化和上皮细胞向间叶细胞转化（EMT）等。

　　（3）服用BLU-945前近期接受过以下抗肿瘤药物：

　　a.一周内接受过EGFR-TKI。

　　b.四周内接受过免疫治疗或其它抗体药物（比如MET/EGFR双抗）。免疫相关不良反应必须缓解至1级及以下。

　　c.二周内（或5个半衰期，但不能短于一周）接受过其它抗肿瘤药物。

　　d.二周内接受过大面积放疗或重要器官（比如脑部）放疗，或一周内接受过局部病灶放疗。

　　（4）有症状的或需要激素加量的脑转移或脊髓压迫。对于需要激素治疗的脑转移患者，要求稳定二周以上。无症状、未经治疗的脑转移（包括脑膜转移）允许入组，如果具有可测量的颅内病灶，则纳入靶病灶。

　　（5）服用BLU-945前一周内检测到以下实验室检验指标异常：

　　a.中性粒细胞绝对计数<1.0×109/L。

　　b.血小板计数<75×109/L。

　　c.血红蛋白≤8.0g/dL。（允许在二周前使用红细胞输注与促红细胞生成素）。

　　d.如果没有肝转移，AST和ALT大于3倍的标准值上限；如果有肝转移，AST和ALT大于5倍的标准值上限.

　　e.总胆红素大于1.5倍的标准值上限，如果患有吉耳伯氏病，大于3倍的标准值上限。

　　f.肌酐清除率<40mL/min。

　　g.国际标准化比值（INR）大于2.3，或凝血酶原时间（PT）大于6秒，或者研究者认为患者的INR和PT值异常将会增加出血概率时。

　　（6）颅内出血或其它器官出血。

　　（7）活跃的间质性肺病/肺炎，四周内的放射性肺炎。如果之前患有新冠肺炎已经痊愈，其导致的间质性肺病/肺炎，经研究者讨论和医学观察可能允许入组。

　　（8）入组前治疗导致的不良反应（不包括脱发与疲劳）未缓解至1级以下或基线值，需经研究者讨论是否影响到患者的安全性。

　　（9）静息状态校正后QT间期（QTc）大于470毫秒，QT间期延长综合征史（或有家族史），尖端扭转型室性心动过速史。

　　（10）具有临床意义、不可控制的心血管疾病，包括III或IV级充血性心衰，入组前半年内心肌梗死或不稳定型心绞痛，不可控制的高血压或心律失常。

　　（11）2年内确诊或需要抗肿瘤治疗的第二原发恶性肿瘤（病灶已经完全切除的除外）。如果患者的第二原发恶性肿瘤在二年前已经完成抗肿瘤治疗而且入组前没有病灶，或疾病稳定不需要抗肿瘤治疗，则经研究者讨论后允许入组。

　　（12）经系统治疗仍无法控制的活动性感染疾病（细菌、真菌和病毒等）。

　　（13）服用BLU-945前二周内接受过中性粒细胞或血小板支持治疗。

　　（14）服用BLU-945前二周内仍无法停止研究禁止的药物（包括草药）。

　　（15）入组前二周内接受过重大手术。

　　※临床试验联系方式

　　BlueprintMedicines，617-714-6707

　　medinfo@blueprintmedicines.com

　　※临床试验地址

　　美国，田纳西州纳什维尔

　　萨拉·卡农研究所（SarahCannonResearchInstitute）

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