2021肺癌靶向年中纪：九大靶点新药值得关注!

　　伴随着ASCO盛会的结束，2021年上半年的帷幕终于合上。回顾这半年，召开了WCLC、AACR以及ASCO三大肿瘤盛会，对于肺癌肿瘤圈来讲，迎来了里程碑式的事件——AMG510的正式上市，肺癌适应症的获批，让40年无药可用的KRAS靶点终于掀开新的篇章。于此同时，首个针对EGFR20ins靶向药物的获批，也让EGFR这个靶点更加“丰满”，更多EGFR突变的患者有药可用了。除此之外，奥希替尼耐药也迎来了新药新方案，特别是四代EGFR药物的临床数据的公布，让我们看到了更多的希望。今天，就让我们回顾下2021年的上半年中哪些药物最亮眼，更值得大家后续关注......

　　EGFR篇

　　耐药+20ins+其他新药

　　一、奥希替尼耐药篇

　　01、直面奥希替尼耐药：

　　Amivantamab联合lazertinib治疗，整体ORR36%

　　Amivantamab是一种EGFR/MET双靶单抗，5月22日刚被FDA批准成为首个治疗EGFR20ins的靶向药物。拉泽替尼（Lazertinib）则是新型口服第三代EGFR靶向药。治疗45例奥希替尼治疗复发的患者的研究，其中奥希替尼耐药且未接受过化疗的患者的ORR为36%（1例完全缓解CR，15例患者部分缓解PR）。中位随访8.2个月，发现44%的患者仍在接受治疗，69％的肺癌患者持续反应，中位反应持续时间尚未达到（NR），中位无进展生存期（mPFS）为4.9个月。此外亚组分析显示，EGFR+METH组合评分>400的患者使用该方案更有效。

　　02、两大四代EGFR抑制剂，

　　左右开弓，全面解决EGFR耐药！

　　首先是BLU-701是针对EGFR敏感突变（19del或者L858R）或C797S双突变（19del/C797S或L858R/c797S）都有很好的抑制。

　　而BLU-945是针对EGFR三突变（EGFR+/T790M/C797S），具体指EGFR敏感突变（19del或L858R突变）、T790M突变以及C797S突变和EGFR+/T790M突变的有效且高度选择性的抑制剂，在皮下和颅内EGFR突变的肿瘤模型中具有体内活性。

　　由此发现BLU-701和BLU-945虽然同属四代EGFR靶向药物，但作用机制不尽相同，BLU-701对T790M和三突变没有抑制，BLU-945对ex19del没有抑制，对三代耐药的C797S双突变效果一般，所以两者的联合势在必行，我们后续期待临床试验的报道。

　　03、HER3-DXd新药patritumabderuxtecan后线治疗DCR为72%

　　patritumabderuxtecan为HER3-ADC，该研究剂量递增/队列扩展的I期研究，共纳入57例既往接受过EGFR-TKI治疗的EGFR突变的局晚期或者晚期NSCLC患者，其中44例为奥希替尼和含铂化疗治疗后耐药的患者。中位治疗线数为4，其中86%的患者既往接受过奥希替尼治疗，47%的患者具有脑转移。所有的患者接受patritumabderuxtecan（5.6mg/kg）Q3W治疗。结果显示，中位随访10.2个月，主要研究终点ORR为39%（22/57；1例CR，21例PR），DCR为72%，mDOR为6.9个月（95%CI，3.1个月-NE），mPFS为8.2个月（95%CI，4.4-8.3个月）。其中既往接受过奥希替尼和含铂化疗的患者，ORR为39%（22/57；1例CR，16例PR）。DCR为69%，。中位DOR为7.0个月，中位PFS为8.2个月。

　　04、首个用于非小细胞肺癌的EGFR/cMET/cMET三特异性抗体

　　国内创新药企嘉和生物将在4月10日公布4款双抗/三抗的临床前进展。这四款产品在此次会议上全部被列为“LateBreakingAbstracts”，足见其创新性及前沿性。为了更好地治疗非小细胞肺癌（NSCLC），嘉和生物旗下的GB263为首个用于非小细胞肺癌的靶向EGFR及两种不同c-MET表位的三特异性抗体。

　　二、EGFR20ins：正冉冉升起

　　EGFR外显子20插入突变（EGFR20ins）大约占到所有EGFR突变NSCLC的9%，预后较差。近期针对该突变形式，市场上迎来了一波热潮。5月份，FDA刚批准了Amivantamab用于治疗EGFR20ins的首款靶向药物。

　　01、首款EGFR20ins药物上市！

　　有望写进指南！一线联合化疗在开展中！

　　Amivantamab（JNJ-61186372）是靶向EGFR和cMet的双特异抗体，属于EGFR和MET双靶的单抗静脉输注型药物，与既往的EGFR口服TKI决然不同。该批准是基于2020年WCLC会议上上更新的I期CHRYSALIS研究中，共纳入81例既往接受过一线铂类化疗的EGFR20ins的肺癌患者，疾病进展后均接受Amivantamab治疗。中位随访9.7个月后，ORR为40%，其中完全缓解率CR为4%，部分缓解率PR为36%，中位缓解时间DoR为11.1个月。本次ASCO会议公布了，真实世界中治疗20ins的方案与Amivantamab的疗效差异。这些患者都是经含铂双药化疗后进展的伴有EGFR20ins突变的NSCLC患者。。分为Amivantamab组（n=81），和化疗/免疫/靶向治疗组（n=126）[其中接受免疫治疗（25%）、接受非铂类化疗（25%）、EGFR靶向治疗(16%)]。结果发现，Amivantamab组中位OS为22.8个月，而接受化疗/免疫/靶向治疗组只有13.1个月（HR=0.53），中位PFS为8.3vs2.9个月，ORR为40%vs10%。

　　关注点：Amivantamab联合化疗（培美曲塞+卡铂）一线挑战EGFR20ins标准化疗的大型开放标签、随机对照的III期研究，以及国内的上市哈。

　　02、Mobocertinib二线治疗DCR为78%，有望成为第二款20ins靶向药

　　Mobocertinib（TAK-788）是武田制药研发的一款小分子EGFR/HER2抑制剂,本次ASCO公布了Mobocertinib治疗20ins的最新数据：

　　EXCLAIM研究队列（n=96）：接受TAK-788（160mg）中位治疗时间为6.5个月，独立审查委员会（IRC）评估的ORR为25%（24/96）、DCR为78%；研究者评估的ORR为32%（31/96）、中位无进展生存期（PFS）为7.3个月，中位DOR未达到，中位OS尚未到达。

　　铂类经治的患者（n=114）：接受TAK-788中位治疗时间为7个月，IRC确认的ORR为28%（32/114），DCR为78%，中位PFS为7.3个月，中位OS为24个月。针对不同的插入突变的位置以及形式，TAK-788疗效并没有太大差异。2021年4月28日，FDA已批准优先审评武田的mobocertinib（TAK-788）新药申请（NDA），用于治疗EGFR20ins并已接受过铂类化疗治疗的转移性NSCLC患者。

　　关注点：该药于近期在中国提交上市申请，国内外上市节奏！

　　03、Poziotinib治疗EGFR/HER220ins，ORR高达39%！

　　Poziotinib是一种有效的、不可逆的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，可抑制EGFR和HER2外显子20ins。ZENITH20-1是一项多队列、多中心、Ⅱ期研究，共纳入205例经治的患者，其中115例二线EGFR和90例二线HER2。其中Poziotinib(16mg)口服，每日一次(QD)。结果显示，在可评估的患者群体中，EGFR20ins组的ORR为18.3%，HER220ins组ORR为35.1%。其中Poziotinib二线或三线治疗EGFR20ins的ORRs为15%、16%，Poziotinib二线或三线治疗EGFR20ins的ORRs为30%、39%。

　　关注点：III期临床及获批上市情况

　　04、DZD9008后线治疗，DCR高达90.3%

　　DZD9008是江苏迪哲药业研发的针对EGFR/HER220ins全球首创(First-in-class)小分子化合物，已在国内获得突破性疗法指定。该研究共纳入97例既往接受过TKI治疗的EGFRorHER2突变的NSCLC。接受DZD9008的剂量为50mgto400mg,每日一次治疗。其中DZD9008最佳耐受剂量为400mg，常见的3级不良反应为腹泻（5.2%）和皮疹（1%）。56例患者（42.9%的患者脑转移）接受了疗效评估。当RP2D剂量为每日一次300mg时，ORR为48.4%（15/31），疾病控制率(DCR)为90.3%（28/31）。此外DZD9008治疗20ins不同位点的插入突变，疗效也不太一样，其中针对D770-N771的插入突变，疗效最高，ORR为60%，DCR为90%。

　　关注点：后续的II、III期试验结果，是否延续I期的优异成绩。

　　05、CLN-081，泛FGFR抑制剂，解决20ins耐药

　　CLN-081是一种新型的口服泛EGFR抑制剂，去年ESMO年会报道了CLN-081剂量探索的I期临床研究初步数据。共纳入9例既往含铂化疗进展的患者，行不同剂量CLN-081治疗，包括7例30mg每天两次（BID）、1例45mgBID（1例）、1例65mgBID。

　　5例患者可评估疗效，2例部分缓解，2例缓解的患者既往均接受过波齐替尼和TAK-788治疗。疾病稳定的3例患者中，2例先前接受过波齐替尼或TAK-788治疗，1例未接受过靶向治疗。安全可控。

　　三、肺癌其他新药篇

　　01、来那替尼治疗EGFR18号外显子突变，初现疗效

　　SUMMIT研究：来那替尼（Neratinib）是目前HER2药物中靶点最为广泛的不可逆的泛HER酪氨酸激酶抑制剂，可作用于HER1（EGFR）/HER2/HER4靶点。EGFR第18号外显子突变约占NSCLC中EGFR突变的3%–5%。本次ASCO公布了SUMMIT篮子试验中Neratinib在EGFR18显子突变伴有中枢神经系统（CNS）转移的NSCLC患者亚组中的疗效。研究结果：3例患者的最佳中枢神经系统反应为稳定疾病，PFS分别为1.9，6.9和9.1个月，OS为2.6、17.7和17.9个月。

　　02、阿美替尼：一线治疗迎来史上最长PFS19.3个月，期待OS数据

　　阿美替尼是国产的三代EGFR-TKI，已经被CSCO指南推荐用于EGFR突变阳性患者的二线治疗，此次ASCO公布了阿美替尼一线治疗EGFR突变的NSCLCL患者的疗效，将已有的EGFR的一线治疗格局再次打破。AENEAS研究研究为随机、对照Ⅲ期临床研究。共纳入429例未经治疗的EGFR突变的局部晚期或转移性NSCLC患者，且入组患者均为中国患者。按照1：1比例随机分配至试验组予阿美替尼110mg每日一次口服或试验组予吉非替尼250mg每日一次口服，根据RECIST1.1每6周评估一次，直至疾病进展。结果显示，该研究达到了主要研究终点。相对于吉非替尼，阿美替尼显著延长了PFS（19.3个月vs9.9个月，HR0.436，p<0.0001）和中位DoR（18.1mvs8.3mHR0.38,p<0.0001），但中位OS尚未达到。期待中位OS数据结果！

　　两大四代ALK抑制剂期待

　　目前针对ALK阳性的NSCLC患者，FDA批准入脑效果好的阿来替尼、赛瑞替尼、布加替尼以及劳拉替尼治疗，但是使用阿来替尼、赛瑞替尼或布加替尼一段时间后出现ALKG1202R突变而耐药，尽管患有ALKG1202R突变的肿瘤患者对三带ALK抑制剂劳拉替尼有反应，但随后许多人因出现ALK复合突变而复发。两大四代ALK抑制剂亮相AACR，ALK战场风云再起！

　　01、NUV-655：四代ALK抑制剂，入脑效果好且可治疗劳拉替尼耐药

　　NUV-655，这是一种新型的ALK选择性抑制剂，入脑效果好，且可解决劳拉替尼耐药，特别是出现G1202R突变或复合突变G1202R/L1196M或G1202R/G1269A的肿瘤。该药今年也会展开临床试验，希望早日报道临床试验数据，关注我们找药宝典，关注肿瘤最新动态！

　　02、TPV-0131:第二款具有竞争力的四代ALK抑制剂，入脑效果好

　　TPX-0131具有紧凑的大环结构，且入脑效果好。肿瘤细胞株实验显示TPX-0131对ALK融合，ALK单突变和ALK复合突变敏感。除了对I1171N/S/T和G1269S的敏感性不如塞瑞替尼、阿来替尼和洛拉替尼外，对其它ALK突变（如G1202R，G1202R/L1198F和G1202R/L1196M）的敏感性超过其它ALK抑制剂。TPX-0131的1/2临床研究ALK阳性耐药后的晚期NSCLC患者。预计将于今年第二季度开始研究。

　　DS-8201、T-DM1可选

　　NSCLC中HER2常见变异包括ERBB2扩增、20号外显子插入以及其他点突变。其中HER2突变在NSCLC患者中发生率约为3%，虽然暂未有FDA获批的靶向药物，但NCCN专家组建议恩美曲妥珠单抗(T-DM1)、Enhertu/DS-8201可用于治疗ERBB2突变的转移性非小细胞肺癌患者。T-DM1治疗38例HER2突变的NSCLC患者，ORR为50%，PFS为5个月，中位OS尚未达到。所以，对于HER2突变的NSCLC患者，一线治疗方案仍是化疗，疾病进展后可使用T-DM1或者DS-8201。

　　01、DS-8201治疗HER2+当仁不让，轻松拿下HER2过表达及突变患者

　　DESTINY-Lung01是一项正在进行的多中心II期研究，评估了DS-8201用于HER2过表达和突变晚期NSCLC两个队列的研究结果。2020WCLC公布的更新的结果显示：

　　HER2过度表达队列：共49例，总体的cORR为24.5%，其中完全缓解（CR）1例，部分缓解（PRs）为11例；在IHC2+患者中，ORR为25.6%；IHC3+患者中的ORR为20.0%。中位DOR为6.0个月；DCR为69.4%，中位PFS为5.4个月。在纳入中位治疗线数为3的患者，且大部分患者经PD1/PDL1治疗后还能取得如此效果，还是蛮惊艳的。

　　HER2突变队列：共42例，cORR为61.9%，中位DOR未达到，26名应答者中有16人仍在接受治疗。DCR为90.5%，中位PFS为14.0个月。

　　02、吡咯替尼联合阿帕替尼治疗HER2突变型NSCLC，DCR为100%！

　　该研究招募了14例经治晚期的HER2突变型NSCLC患者。7名（50.0％）患者接受了一线铂类化疗或阿法替尼治疗，入组患者接受阿帕替尼（每日一次250毫克）和吡咯替尼（每日一次400毫克）联合治疗。结果显示：14例可评估的患者中，ORR为35.7％（5/14），有无脑转移的患者之间ORR无差异，分别为40.0％vs.33.3％。所有患者（10个外显子20插入，2个错义突变和2个扩增）都显示出很好疾病控制，DCR为100％。PFS，DoR和OS的中位数分别为8.0个月（95％CI：5.8-10.2），5.3个月（95％CI：3.6-7.0）和12.9个月（95％CI：3.8-22.0）月。结论：吡咯替尼联合阿帕替尼作为二线或后线治疗HER2突变型NSCLC患者展现出很好的临床应用前景。

　　03、Poziotinib治疗HER220insORR高达39%！

　　MET篇MET篇MET篇

　　1-5%的NSCLC患者会发生MET扩增，特泊替尼是一种高度选择性的MET抑制剂。既往NEJM发表过特泊替尼治疗MET14跳跃突变的NSCLC患者，ORR为46%。卡马替尼(Tabrecta/capmatinib)是第一个被FDA批准专门针对METex14突变转移性NSCLC的疗法。

　　01、MET扩增：特泊替尼一线治疗MET扩增NSCLC，ORR为71.4%

　　此次ASCO公布了特泊替尼治疗MET扩增的NSCLC患者疗效。该研究共纳入24例MET扩增的NSCLC患者，整体患者的ORR为41.7%，其中特泊替尼一线治疗MET扩增，ORR高达71.4%，二线治疗MET扩增，ORR为30%，三线治疗ORR为28.6%。中位PFS为4.2个月，整体9个月的无进展生存率为40%。其中1线治疗9个月的无进展生存率为51%，二线治疗9个月的无进展生存率为58%，三线治疗9个月的无进展生存率未达到。整体安全性可控。

　　02、MET14号外显子跳跃突变：卡马替尼一线治疗中位OS为20.8个月

　　GEOMETRYmono-1是一项国际性、前瞻性、多队列、非随机、开放标签研究，本次ASCO公布了包括METex14NSCLC初治患者（队列5b和7）和既往接受过一线或二线治疗的晚期NSCLC患者（扩展队列6和队列4）。结果显示：初治扩展队列7的ORR为65.6%（95%CI46.8-81.4），与之前报告的队列5b一致。尽管队列7的数据尚不成熟，但中位PFS为10.8个月（95%CI6.87-NE）。队列5b的成熟中位OS为20.8个月（95%CI12.4-NE），队列4中位OS为13.6个月（95%CI8.6-22.2）。队列6和7的中位OS以及队列7的DOR尚未达到。

　　以上市+最强期待+在研

　　01、首款RET抑制剂：BLU-667国内上市！

　　2021年3月23日，NMPA批准基石药业申报的RET抑制剂普拉替尼（pralsetinib）用于治疗既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。这是国内获批上市的首款RET抑制剂，意义重大！截至2020年5月22日，共有来自10个中国研究中心的37例晚期RET融合阳性非小细胞肺癌患者纳入了全球ARROW研究。结果显示：32例基线有可评估病灶的患者中，确认的客观缓解率(ORR)为56%(95%CI:38-74%),包括1例完全缓解和17例部分缓解(PR)，除此之外，还有2例部分缓解待确认。疾病控制率为97%，其中1例不可评估，该研究结果与全球结果一致,且该药在中国患者人群中的安全性及耐受性良好。期待后续报道更多脑转移的数据。

　　02、LOXO-292：第二款RET抑制剂有望国内上市

　　同样与普拉替尼处于优先推荐的是塞尔帕替尼（selpercatinib，LOXO-292），2020年5月，FDA批准了礼来公司的Retevmo（selpercatinib，Loxo-292）用于治疗RET突变或融合的非小细胞肺癌、甲状腺髓样癌和其它类型的甲状腺癌患者。2020年WCLC公布了LOXO292治疗RET阳性NSCLC亚洲患者的数据，研究分析了全球各中心的亚洲人40例[日本（12例），韩国（11例），新加坡（5例），香港（5例），美国（5例），澳大利亚（1例）和法国（1例）]。结果显示：亚洲患者ORR为60%，DCR为90%,中位随访的12个月未达到中位DoR。

　　03、BOS172738，后线治疗RET融合和突变均有效，且入脑效果好

　　BOS172738是一款针对RET异常突变的靶向抑制剂，今年ASCO报道了BOS172738治疗RET融合的NSCLC和RET突变的MTC的I期临床试验，包括剂量递增和队列扩展组。截止2020年12月11日，共纳入67例RET改变的晚期实体瘤患者，其中NSCLC患者为30例，MTC患者有16例。每天接受一次口服BOS172738（10-150毫克）。整体安全可控：BOS172738显示出良好的长期给药安全性，大多数治疗出现的不良事件(TEAE)都为2级。最常见的TEAE是肌酐磷酸激酶(CPK)升高(54%)、呼吸困难(34%)、等。BOS172738后线治疗，研究者评估的整体疗效ORR为33%(n=18/54)，NSCLC对列ORR为33%(n=10/30)，MTC对列ORR为44%（n=7/16，包括1例完全缓解）。

　　四大药物各有看点

　　ROS1融合阳性的NSCLC患者，使用克唑替尼后有40%的患者会出现G2032R突变，这种突变也会引起劳拉替尼和恩曲替尼耐药。还有其他一些耐药机制S1986F,L2026M和D2033N等。

　　01、Taletrectinib治疗初治或经治ROS1融合的NSCLC均有效，ORR高达93%

　　今年ASCO会议汇中以壁报形式报道一项Taletrectinib(AB-106;DS-6051b)用于治疗ROS1基因融合阳性的非小细胞肺癌的临床Ⅱ期试验“TRUST研究结果。截止2021年4月8日，共有15例未经过克唑替尼治疗和5例接受过克唑替尼治疗的ROS1融合阳性非小细胞肺癌患者入组治疗，并接受过至少2次肿瘤评估（研究者评估），结果如下：

　　在未经过克唑替尼治疗的患者中(n=15)，客观缓解率(ORR)为93%(14/15)，疾病控制率(DCR)为93%(14/15)；

　　在曾接受过克唑替尼治疗的患者(n=5)中，客观缓解率(ORR)为60%(3/5)；疾病控制率(DCR)为100%(5/5)。5例患者中，3例患者ROS1G2032R耐药突变阳性，且都有肿瘤缩小的表现。

　　Taletrectinib安全性可控，主要表现为胃肠道不良事件和可逆的AST、ALT升高。

　　02、拉罗替尼（Larotrectinib）在TRK融合阳性肺癌患者中的长期疗效和安全性

　　本次ASCO公布了在15例可评价疗效的NSCLC患者中，确认的ORR为73%（95%CI45-92）：1例完全缓解、10例部分缓解（PR）、3例疾病稳定（SD）和1例疾病进展（PD）。中位至缓解时间为1.8个月。在8例基线可测量和不可测量CNS转移的可评价患者中，ORR为63%（95%CI25-91）：5例PR、2例SD和1例PD。中位随访16.2个月时，OS为40.7个月。

　　03、Repotrectinib单药同时驾驭ROS1阳性肺癌和NTRK肿瘤

　　Repotrectinib是新一代ROS1/TRKTKI，其比crizotinib和entrectinib抗ROS1的效力高90倍，比larotrectinib抗TRK的效力高100倍，结果显示：在共7例先前未接受过TKI治疗的ROS1阳性NSCLC患者中，其中6例达到了CR，ORR为86%，在ROS1阳性，接受过一次TKI治疗，并且接受过化疗的NSCLC患者中，ORR达到40%（2/5），在5例先前接受一种TKI治疗但未接受化疗的ROS1阳性NSCLC患者中，该组患者的ORR为67%，在5例先前接受过2种TKIs治疗、未接受化疗的ROS1阳性NSCLC患者中，其中2例患者对repotrectinib产生了CR，ORR为40%，最后，在6例接受过TKIs治疗的NTRK阳性实体肿瘤患者中，其中1/2（n=3）患者使用repotrectinib治疗达到了CR；repotrectinib在该人群的ORR为50%。

　　02、NUV-520：新型TRK/ROS1双重抑制剂，入脑效果好！

　　NUV-520是一种新型的ROS1选择性抑制剂，不仅可以抑制ROS1野生型，同时对出现ROS1其他关键突变D2033N，L2026M和S1986F以及G2032R疗效也是显著。另外研究显示NUV-520针对中枢神经系统（CNS）的穿透性进行了优化，入脑效果更好。

　　四大KRAS抑制剂后来者，带来新希望

　　01、MRTX849：ORR45%,免疫治疗后仍有效

　　MiratiTherapeutics(MRTX)公司成功开发了针对KRASG12C突变的小分子抑制剂MRTX849（adagrasib）。临床前研究中，MRTX849在阻断KRAS依赖性信号转导和癌细胞活力方面具有很高的效力。该研究汇集1/1b期临床试验和2期临床试验的患者数据，adagrasib单药治疗（剂量为600mg，每日两次）达到45%（23/51）的确认ORR，Mirati公司表示，计划在今年下半年向FDA递交adagrasib的新药申请（NDA）。

　　02、三个KRAS抑制剂的“后来者”引来关注

　　RMC-4630是由RevolutionMedicines公司研发的口服SHP2变构抑制剂。临床前研究显示其对SHP2依赖型RAS信号突变有抑制作用，如：KRASG12C、BRAF、KRAS扩增等。该药的临床前期数据中，40例KRAS突变晚期NSCLC患者，DCR达58%，对KRASG12C突变的患者，DCR达75%；

　　LY3537982：礼来在本次会议上公布了新一代KRASG12C抑制剂LY3537982，较AMG510和MRTX849均有极大的活性提高。不过该数据还是处于临床前，究竟能否笑到最后，我们还是拭目以待！

　　BI-2852：能够以纳摩尔级别与KRAS蛋白结合的小分子抑制剂，其结合的“口袋“与已有的KRASG12C抑制剂不同，它与KRAS的结合能够影响到KRAS与GEF，GAP和下游效应子的结合。在体外试验中，这款抑制剂能够在携带KRAS基因突变的细胞中起到抗增殖作用。勃林格殷格翰计划以这一款抑制剂为基础，开发更为强效和具有特异性的KRAS抑制剂。

　　rucaparib治疗后，DCR为37%

　　Lung-MAP是一项生物标志物驱动、多药、多组、II/III期注册临床试验，该研究共纳入59例可进行疗效评估的NSCLC患者（非鳞NSCLC患者为34例，肺鳞癌为25例）。结果显示：整体患者的ORR为6%（4例非鳞+2例肺鳞），DCR为37%。整体PFS为3.2个月，在nsq队列中，PFS中位数为3.5个月，在sq队列中为2.9个月。整体中位OS为7.9个月，在肺鳞队列中OS为8.2个月，在非鳞癌对列中，中位OS为7.8个月。最常见的3级不良事件为贫血（22%）、淋巴细胞减少（8%）、疲劳（8%）和经膜炎（5%）。

　　Zenocutuzumab治疗ORR为25%

　　Zenocutuzumab是一种非常强大的双特异性抗体，可与HER2和HER3受体结合，从而阻断HER3及其配体神经调节蛋白1(NRG1)或NRG1融合蛋白的相互作用，因此对于NRG1基因融合的患者效果显著。2021年1月8日，FDA授予一款全新的药物Zenocutuzumab(Zeno，MCLA-128)快速通道资格，用于治疗接受标准疗法后疾病进展的携带NRG1基因融合的转移性实体瘤患者。此次获批基于Ⅰ/Ⅱ期eNRGy试验（NCT02912949），该研究纳入NRG1融合阳性的胰腺癌，NSCLC以及其他实体瘤患者，整体ORR为29%，其中胰腺癌患者ORR为42%，其中治疗NRG1融合阳性的NSCLC患者，ORR为25%。整体不良反应可控。

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