GFR抑制剂开发归途：靶标降解

　　EGFR突变是NSCLC的驱动因素，在亚洲患者中较为常见，与癌细胞的生长、转移、增殖和抗凋亡密切相关。我国NSCLC患者中EGFR敏感突变发生率约为40%~50%，远高于全球其他国家突变水平。

　　EGFR抑制剂（EGFR-TKIs）为NSCLC患者带来治疗曙光，至今仍然在临床上发挥重要作用。然而，不断发生的耐药性问题也使得EGFR-TKIs的开发持续迭代，如今已经开始研发到第四代。一代代的EGFR-TKIs曾经都带给我们无限想象，却总会因突变、耐药使得癌细胞死灰复燃、卷土重来。

　　面对这种僵局，EGFR降解剂或许是EGFR靶向治疗的新希望，通过分子与蛋白的短暂接触打上泛素标签，实现EGFR的泛素化降解而不是长时间占据蛋白口袋。

　　EGFR降解剂最大的优势在于其能够针对多种耐药突变，具备广泛的潜在适用人群。即便是目前正在开发的第四代EGFR-TKI也只能针对特定突变（Del19/T790M/C797SorL858R/T790M/C797S），相较于降解剂解决EGFR耐药突变种类的潜力，无疑会逊色不少。

　　比如，CFT8919在临床前的动物移植模型中，口服给药显示了明显的蛋白降解功能和肿瘤抑制作用。

　　而且，CFT8919也具有良好的中枢系统活性，在脑转移模型中同样具有治疗潜力。

　　EGFR单抗在临床中的不如人意，也就给双抗和ADC药物留下了想象空间。EGFR/c-Met双抗Rybrevant(amivantamab-vmjw)近期获批上市，用于治疗EGFR外显子20插入突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。临床前的数据显示，Rybrevant也能够导致EGFR受体降解。

　　总之，拥有口服给药便捷性和成本优势的小分子降解剂，如果在临床中表现出机制相符的治疗效果，也就会对抗体、双抗或ADC造成冲击。双抗药物如果具有清晰确证的理论支持，或许可以成为有效补益；不过，ADC药物相较于单抗或双抗，成本上并不具有优势，甚至会带来进一步的潜在毒性，作为一种治疗选择在临床上需要综合考量。

　　至于说，绵延不绝的耐药性问题。小分子、单抗、双抗、ADC有谁能幸免？降解剂可能也不会例外，这一点还需要临床数据进一步验证，不过是一种更容易接受的治疗选择。

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