屡战屡败!默克/葛兰素史克M7824肿瘤试验再被终止 PD-L1/TGF-β双抗价值何在?

　　近日，据外媒报道，在独立的数据监测委员会(IDMC)认为，葛兰素史克和默克合作的PD-L1/TGF-β双抗bintrafusp alfa联合gemcitabine和顺铂，用于一线治疗局部晚期或转移性胆道癌(BTC)患者，不太可能达到总体生存期(OS)的主要终点后，默克表示将停止该疗法的2期INTR@PID BTC 055试验。

　　2019年2月，默克与葛兰素史克达成了关于bintrafusp alfa(M7824)在难治性癌症研发的合作，两家制药巨头签订了总额高达42亿美元的全球合作开发协议。该疗法是一种首创的双功能免疫疗法，能够同时阻断肿瘤微环境中TGF-β和PD-L1两条免疫抑制通路，解除免疫系统的抑制状态，提高免疫系统对癌症细胞的杀伤作用，通过潜在地恢复和增强抗肿瘤反应来控制肿瘤生长。两家公司当时表示，将共同负责bintrafusp alfa未来在全球范围内的临床开发及商业推广，由此产生的成本和利润也由双方平等分担。

　　然而，被寄予厚望的bintrafusp alfa接下来的发展却不如预期，2021年绝对是该疗法遭遇挫折的一年。

　　今年1月中旬，bintrafusp alfa用于治疗接受过免疫检查点抑制剂(ICB)后疾病进展微卫星高度不稳定(MSI-H)/错配修复缺陷(dMMR)实体瘤患者的II期(NCT03436563)研究，因未显示出抗肿瘤活性，最终试验以失败告终。

　　今年1月下旬，独立数据监测委员会还建议停止该疗法在非小细胞肺癌中的INTR @PID Lung 037临床试验，原因是该研究不太可能达到无进展生存期(PFS)共同主要终点。该试验失败似乎已经也结束了bintrafusp alfa与Keytruda 展开竞争的机会。【相关阅读：因缺乏疗效，默克/GSK终止bintrafusp alfa对比默沙东Keytruda治疗肺癌3期头对头研究】

　　3月，bintrafusp alfa单独用药用于二线治疗局部晚期或转移性胆道癌(BTC)的II期INTR@PID BTC 047再次没有达到主要终点，试验最后不得不再次被终止。

　　默克对于此次宣布终止胆道癌试验的声明非常简短，该公司也没有提供有关bintrafusp alfa后续计划的信息。不过，默克在早先的声明中详细介绍了bintrafusp alfa的庞大临床计划，包括针对乳腺癌、尿路上皮癌和宫颈癌的试验，包括bintrafusp alfa联合化疗，用于二线治疗宫颈癌和HMGA2阳性三阴性乳腺癌(TNBC)，以及一线治疗非小细胞肺癌的2期试验，但随着该疗法的试验结果屡次失败，该疗法的疗效也遭到了广泛的质疑。

　　随着时间的推移，葛兰素史克在默克bintrafusp alfa押上的赌注，在该药物一次又一次试验失败后，显得越来越糟。值得注意的是，该疗法的试验惨败也被外界解读为葛兰素史克改革失败的又一例证。在今年早些时候，葛兰素史克备受争议的首席执行官Emma Walmsley曾向投资者保证葛兰素史克投资的新疗法正在取得成果。“回顾过去十年的前半年，葛兰素史克的状况一直令人失望，”Walmsley表示，“未来这种情况即将改变。”

　　据悉，M7824能够在抑制PD-1/PD-L1通路，发挥T细胞对肿瘤细胞消杀作用的同时，抑制TGF-β通路，进而抑制肿瘤细胞的增殖，并促使其凋亡。

　　据2018年默克公司在美国临床肿瘤学会上公布的一期临床数据，在非小细胞癌患者群体中，bintrafusp alfa的给药剂量为500mg时，PD-L1+(≥1%)患者的总体缓解率为22.6%，PD-L1高表达(≥80%)患者的总体缓解率为33.3%。

　　而在给药剂量为1200mg时，PD-L1+(≥1%)患者的总体缓解率达40.7%，PD-L1高表达(≥80%)患者的总体缓解率为71.4%。

　　当初试验结果的惊艳，也让国内众多药企跟进PD-L1/TGF-β双抗研究。资料显示，国内已有包括恒瑞医药、君实生物、正大天晴等药企入坑开展临床。

　　来源：医药笔记(数据统计截至2021年7月5日)

　　然而，尽管FDA临床试验数据库内40多项涉及该疗法的研究，但bintrafusp alfa目前仍然没有任意一种适应症获得批准。再加上近年来该药物多项临床试验的折戟，这不由让人重新审视PD-L1/TGF-β双抗的价值?